“环合”策略在药物设计中的应用

chem药物研发2023-09-301.5W+

众所周知，新药研发是个复杂的系统工程，需要大量人才、资金以及时间的投入，即便这样也是九死一生，有能力做first-in-class原始创新的机构寥寥无几，大多数是fast-follower的快速跟随药物研发，即所谓的best-in-class、me-better、me-too类药物，该类药物是在首创新药的基础上进行研究，大多以现有活性物质为先导化合物，对其进行巧妙地结构改造，合理规避“专利”药物的产权保护，寻求药效相当或更优的药物。不管是哪类新药研发，都需要进行合理药物设计。在先导化合物适当位置进行“环合”是药物设计的一种常规策略，该策略在增强药物与靶标相互作用，调节理化性质，增强代谢稳定性，改善药代动力学性质，降低不良反应以及形成新的知识产权等方面具有重要作用，一直备受科研人员的青睐。

获批上市药物

阿哌沙班（Apixaban）

基本信息：Apixaban是由BMS公司开发的一款凝血因子Xa抑制剂，经EMA于2011年5月18日首次获批，用于治疗静脉血栓栓塞（VTE），后又相继获FDA、PMDA和NMPA批准上市，并在2017年纳入国家医保目录，曾在2021年获得全球小分子药物销售NO.1，是一款百亿美元级别的重磅炸弹药物。

药物设计：早期研究发现的Razaxaban在II期临床试验中折戟后，研究人员在其基础上进一步结构改造，考虑到酰胺键在体内可被水解成吡唑甲酸和联芳胺，后者具有潜在的致突变风险，将酰胺环合到吡唑环上，以提高代谢稳定性，后再进行更为细致的结构修饰，最终得到了Apixaban。

“环合”策略在药物设计中的应用第1张

埃克替尼（Lcotinib）

基本信息：Lcotinib是由浙江贝达药业历时8年时间研制的一款高效特异性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），经CFDA于2011年6月7日首次获批，用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC），是我国拥有完全自主知识产权的首个小分子靶向抗癌药物，与进口药物相比其疗效相当，但安全性更好，价格更低，上市十多年累计销售已超过100亿。

药物设计：尚未见Lcotinib的药物发现文章报道，比较Lcotinib与Erlotinib的结构，发现Erlotinib侧链尾部两个甲氧基成环即可得到Lcotinib，虽然结构类似，但并不是简单的“山寨”，由于特殊的环状结构，Lcotinib的不良反应最温和，使得可以加倍剂量治疗L858R突变尤其是有脑转移的NSCLC患者。

“环合”策略在药物设计中的应用第2张

维贝格龙（Vibegron）

基本信息：Vibegron是由默克和Urovant Sciences公司联合开发的一款β3肾上腺素受体（ADRB3）激动剂，经PMDA于2018年9月21日首次获批，用于治疗膀胱过度活动症（OAB），后又获FDA批准治疗尿频、急迫性尿失禁和膀胱过度活动症。

药物设计：MK-0634是一种选择性的β3肾上腺素受体激动剂，曾用来治疗OAB，后由于化合物毒性太大，研究被迫中止。毒性的产生可能与仲胺两侧C-N键易于氧化裂解生产的代谢物有关。为封闭代谢位点，对MK-0634仲胺两侧进行环合，同时进行化合物结构优化，最终得到了高活性低毒且拥有较好理化和药代动力学性质的Vibegron。

“环合”策略在药物设计中的应用第3张

佩米替尼（Pemigatinib）

基本信息：Pemigatinib是由Incyte公司开发的一款FGFR1、FGFR2和FGFR3的选择性抑制剂，经FDA于2020年4月17日首次获批，用于治疗既往接受过治疗、具有FGFR2基因融合或重排且不可手术切除的局部晚期或转移性胆管癌，是世界上首个针对胆管癌的靶向治疗药物。

药物设计：前期通过高通量筛选以及与工具化合物PD173074比较，设计合成了化合物1，该化合物对JAK2和VEGFR2的选择性显著提高，但对FGFR1的活性有所降低。将化合物1柔性链环合进行构象限制，使得3，5-二甲氧基苯基更好地结合到FGFR守门区疏水口袋中，得到三环化合物2，提高了对FGFR1的抑制活性，再经过大量的SAR研究，最终得到了具有良好的PK/PD相关性和体内疗效的Pemigatinib。

“环合”策略在药物设计中的应用第4张

临床试验药物

FN-1501

基本信息：FN-1501是由中国药科大学陆涛等人开发的一款CDK2/FLT3双重抑制剂，以1.5亿合同金额转让给上海复星医药股份有限公司，用于治疗急性髓性白血病（AML），该药于2019年11月获得美国FDA孤儿药资格认定，在国内进入到了临床II期。

药物设计：该团队前期研究发现化合物26具有不错的CDK2/FLT3抑制活性和中等的MV4-11抑制活性，以该化合物为先导，继续进行结构改造。结合CADD，发现苯甲酰基部分环合成芳香环有利于与CDK2晶体结构中的Phe80和FLT3晶体结构中的Phe691形成edge-to-face芳香环π-π堆积作用，从而提高了活性，随后再经过局部修饰，最终得到了化合物FN-1501。

“环合”策略在药物设计中的应用第5张

SUVN-D4010

基本信息：SUVN-D4010是由印度制药公司Suven Life Sciences Limited开发的一款口服的能透过血脑屏障的选择性5-HT4受体部分激动剂，用于治疗神经系统疾病如阿尔茨海默病、精神分裂症等，目前正在美国进行临床I期试验。

药物设计：研究团队以早期发现的5-HT4受体拮抗剂11ab为先导化合物，对其侧链进行结构改造，得到部分激动剂7l。化合物7l肝微粒体稳定性差，体内暴露量少，生物利用度低，对其潜在代谢位点酰胺键进行环合封闭，得到化合物SUVN-D4010，不仅增强了激动活性，还提高了成药性。

“环合”策略在药物设计中的应用第6张

AS-1763

基本信息：AS-1763是由日本制药公司Carna Biosciences开发的一款口服非共价布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，对野生型和C481S突变的BTK均有抑制作用，用于治疗肿瘤如B细胞慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤等，目前正在中国进行临床II期试验。

药物设计：研究团队前期发现了高选择性可逆的BTK抑制剂化合物6，由于该化合物优先与未活化的BTK结合，导致其抗肿瘤活性较弱。共晶结构研究表明，红色箭头所指两个N原子对结合没有贡献，将其进行环合得到吡咯并嘧啶全新骨架分子化合物7，BTK抑制活性保持的同时增强了抗增殖活性，随后再经过局部修饰提高成药性，最终得到了化合物AS-1763。

“环合”策略在药物设计中的应用第7张

NTQ-1062

基本信息：NTQ-1062是由中国药科大学谢媛、尤启东和南京正大天晴研究院徐丹等人开发的一款ATP竞争性的蛋白激酶B（Akt）抑制剂，可以阻断PI3K-Akt-mTOR信号通路，用于治疗晚期实体瘤（AML），目前正在中国进行临床I期试验。

药物设计：研究人员发现三期临床试验药物Akt抑制剂GDC-0068的PK性质和生物利用度不尽完善，还有很大的改造空间，对其进行结构修饰发现了先导化合物4b，该化合物Akt抑制活性有一定的提升，但依然具有较差的PK性质。为改善体内PK性质，提高体内效应，对化合物4b进行代谢位点封闭和构象限制即在哌嗪环N原子邻位进行环合，最终得到了化合物NTQ-1062。

“环合”策略在药物设计中的应用第8张

BMS-986235

基本信息：BMS-986235是由日本Kyorin药业和BMS公司联合开发的一款高选择性甲酰肽受体2（FPR2）激动剂，用于治疗心脏衰竭和炎症，目前正在美国和日本进行临床I期试验。

药物设计：研究人员根据蒙大拿州立大学2009年报道的具有FPR2选择性的激动剂AG-26作为先导化合物进行优化得到化合物2d，随后酰胺与苄位进行环合固定构象同时优化手性中心得到化合物11a，激动活性和选择性都有所提高，最后再优化两端苯环得到了性质最优的化合物BMS-986235。

“环合”策略在药物设计中的应用第9张

早期研究药物

还有很多处于早期研发的药物，也是采用“环合”策略进行合理药物设计，因篇幅限制，在此不过多赘述，仅列举说明。

复旦大学药学院叶德泳、周璐等人报道选择性SMS2抑制剂15W

“环合”策略在药物设计中的应用第10张

中科院上海药物所杨玉社、华东师范大学胡文浩等人报道抗血栓候选药物58l

“环合”策略在药物设计中的应用第11张

杨森制药、和记黄埔研究团队联合报道高选择性的PI3Kγ/δ双重抑制剂26

“环合”策略在药物设计中的应用第12张

浙江大学(杭州)创新医药研究院&药学院翁勤洁等人报道Akt抑制剂E22

“环合”策略在药物设计中的应用第13张

BMS公司研究团队报道新型RORγt反向激动剂32

“环合”策略在药物设计中的应用第14张

中山大学药学院巫瑞波、罗海彬和广州中医药大学中药学院何细新等人合作报道PDE4抑制剂4e

“环合”策略在药物设计中的应用第15张

山东大学药学院刘新泳、展鹏、康东伟等人合作报道非核苷类逆转录酶抑制剂10c

“环合”策略在药物设计中的应用第16张

延世大学和高丽大学研究团队联合报道FAK/FLT3双重抑制剂26

“环合”策略在药物设计中的应用第17张

东南大学化学化工学院廖志新等人报道RORγt反向激动剂d3

“环合”策略在药物设计中的应用第18张

四川大学华西医学院杨胜勇、李琳丽等人合作报道TNIK抑制剂21k

“环合”策略在药物设计中的应用第19张

中科院上海药物所柳红、李佳、周宇波等人合作报道的LSD1抑制剂7e

“环合”策略在药物设计中的应用第20张

中科院上海药物所张小飞、杨春皓等人报道RANK抑制剂Y6193

“环合”策略在药物设计中的应用第21张

中国药科大学药学院徐云根、邹毅、郝海平等人报道高选择性PARP7抑制剂I-1

“环合”策略在药物设计中的应用第22张

中山大学药学院胡文浩、张小雷和罗德岛大学马航等人合作报道PD-1/PD-L1小分子抑制剂A25

“环合”策略在药物设计中的应用第23张

中国药科大学药学院张阔军、章翔宇、王天雨等人报道PD-1/PD-L1小分子抑制剂D3

“环合”策略在药物设计中的应用第24张

南方医科大学药学院赵培亮等人报道微管蛋白抑制剂B5

“环合”策略在药物设计中的应用第25张

东阳光药业研究院报道PK性质较好的MAO-B抑制剂C14

“环合”策略在药物设计中的应用第26张

总结

合理药物设计是目前新药研究与开发发展的主要方向，“环合”策略凭借其独特的优势已在药物设计中广泛应用。“环合”策略能够带来化合物结构新颖性，较易突破现有专利，从而形成新的知识产权；能够限制化合物构象，产生特定空间构型，增强与靶标的相互作用力，从而提高活性；能够封闭化合物代谢位点，改善药代动力学性质，从而提高成药性；能够改变化合物理化性质，降低毒性，从而减少不良反应。“环合”策略现已成为合理药物设计的“一大杀器”，给新药研发带来无限可能。值得一提的是，“环合”策略的使用并不是盲目的，还需根据具体情况合理使用。

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