“甲基”效应在药物设计中的应用

众所周知，新药研发是一个从基因到药物的高投入、高风险、长周期的过程，通常需要经历靶标发现、靶标验证、先导化合物确定和优化、临床前研究、临床试验和申报上市等多个阶段。合理的药物设计能够起到事半功倍的效果，极大地缩短研发周期，降低研发成本。在药物结构适当位置处引入甲基，可以增强活性，调节代谢稳定性，改变药物溶解性和提高靶向选择性，有时甚至可以将激动剂转变成抑制剂，这种效应被药物化学家称为“神奇的甲基效应”（Magic Methyl Effect）。甲基是药物分子中仅次于氢和氮普遍存在的基团，2021年全球销售排名前200药物中，超过一半的小分子药物至少含有一个与碳原子结合的甲基，“甲基”虽小，却蕴含大能量。下文将列举相关例子来具体说明“甲基”效应在药物设计中的应用。

塞来昔布（Celecoxib）

基本信息：Celecoxib是由美国辉瑞公司开发的一款特异性COX-2抑制剂，经FDA于1998年12月31日首次获批，用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎。该药在2013年达到全球销售峰值，实现29.18亿美元的销售收入，也是个“重磅炸弹”级别药物。

药物设计：Seale公司研发选择性COX-2抑制剂时发现化合物SC-236具有较高的体内外活性和选择性，然而大鼠灌胃吸收后的血浆半衰期长达117h，会造成药物在体内蓄积而引起不良反应。将SC-236苯环上的氯原子变为甲基，得到Celecoxib，因4'-甲基可经P450酶氧化生产羟甲基和羧基与葡萄糖醛酸结合排出体内，半衰期下降12倍，更加合理。

伊马替尼（Imatinib）

基本信息：Imatinib是由瑞士诺华公司开发的一款非受体型酪氨酸激酶Bcr-Abl抑制剂，经FDA于2001年5月10日首次获批，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），是第一个上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂，也是首个靶向治疗肿瘤的药物，商品名为“格列卫”。该药在2014年达到全球销售峰值，实现47.44亿美元的销售收入，也是个“重磅炸弹”级别药物，已被列入世界卫生组织基本药物清单，被认为是基础医疗体系中“最为有效、最为安全，满足最重大需求”的基本药物之一。

药物设计：研究人员前期发现化合物1不仅有PKC抑制活性，还有很强的Bcr-Abl蛋白酶抑制活性，结构改造时发现在苯环适当位置引入甲基会使整个分子构象发生变化，主要以化合物2的构象存在，进而屏蔽掉对PKC的抑制活性，而Bcr-Abl蛋白酶抑制活性得以保持，提高了该类化合物的靶向选择性，再经过结构修饰改善水溶性和口服生物利用度，最终得到第一个Bcr-Abl蛋白酶抑制剂Imatinib。

加奈索酮（Ganaxolone）

基本信息：Ganaxolone是由Marinus Pharmaceuticals公司开发的一款GABAA受体正向别构调节剂，具有抗癫痫和抗焦虑活性。经FDA于2022年3月18日首次获批，用于治疗2岁及以上患者的CDKL5缺乏症（CDD）相关的癫痫发作，曾获得孤儿药资格和罕见儿科疾病资格认定。

药物设计：Allopregnanolone是一种内源性GABAA受体正向别构调节剂，用于产后抑郁症的治疗，因其水溶性和代谢稳定性差，口服生物利用度低，只能静脉注射。Ganaxolone是在Allopregnanolone的基础上改造而来，在羟基α位置上引入了一个甲基，使其在体内不能被氧化成酮，提高了代谢稳定性，制成的混悬剂可口服给药。

曲非奈肽（Trofinetide）

基本信息：Trofinetide是由美国Acadia Pharmaceuticals公司和澳洲Neuren Pharmaceuticals公司合作开发的一款IGF-1受体激动剂，经FDA于2023年3月10日首次获批，用于治疗2岁及以上儿童和成人患者的Rett综合征。Rett综合征是一种严重影响儿童精神运动发育的疾病，Trofinetide是第一个也是唯一一个被批准用于治疗Rett综合征的药物。

药物设计：Glypromate是一种由甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸组成的内源性神经三肽，由IGF-1被酸性蛋白酶分解代谢后产生，具有广泛的生物活性和潜在的治疗作用，但在人血浆中半衰期较短小于30分钟且不能口服，严重制约其临床应用。在Glypromate脯氨酸残基四氢吡咯N原子α位引入甲基得到Trofinetide，提高了半衰期和口服生物利用度，拥有更好的药代动力学性质，能够进行口服给药。

安塞曲匹（Anacetrapib）

基本信息：Anacetrapib是由美国默克公司开发的一款CETP抑制剂，对rhCEPT和C13S突变的CETP均有抑制作用，用于治疗心血管疾病如动脉粥样硬化、高胆固醇血症和高脂蛋白血症等，可惜折戟在了III期临床试验中。

药物设计：研究人员前期发现化合物3具有较好的CETP抑制活性，IC50达到93.0nM，在噁唑烷酮结构中引入甲基得到化合物4，增强了亲和力，对CETP的抑制活性提高了6倍，再经过结构修饰最终得到Anacetrapib。

QD394-Me

基本信息：QD394-Me是意大利萨萨里大学Sechi Mario和美国密歇根大学Neamati Nouri等人合作报道的氧化还原调节剂，能够引起Fe和ROS依赖的、GPX4介导的细胞死亡，可进一步开发用于胰腺癌的治疗。

药物设计：研究人员发现QD394在大鼠血浆中稳定性很差，半衰期只有6分钟，考虑到对苯醌结构易于代谢，在该位置引入甲基封闭代谢位点，得到化合物QD394-Me，不仅提高了代谢稳定性，还降低了毒性。

GAT-1600

基本信息：GAT-1600是加拿大达尔豪斯大学Laprairie Robert B.和美国东北大学Thakur Ganesh A.等人合作报道的hCB1R正变构调节剂，可进一步开发用于青光眼的治疗。

药物设计：研究人员发现GAT-211对cAMP和β-arrestin2的EC50分别为230nM和940nM，在硝基邻位引入甲基得到GAT-1600，其对β-arrestin2激动效应变化不大，对cAMP的抑制活性提升6倍多，hCB1R整体调节效能大大增加。

标签： 药物设计