光/铜共催化的自由基脱羧C(sp3)-C(sp3)偶联反应

C-C键是构筑有机化合物的基本单元，因此，如何选择性地构建C-C键受到了化学家们的广泛关注。在过去二十年中，过渡金属催化的自由基偶联反应已经成为有机合成的重点研究领域。除了自由基加成反应外，C(sp³)-C(sp³)交叉偶联也是一种高效、高选择性的构建C-C键的方法，但是极具挑战。其中铜催化的自由基交叉偶联反应引起了很多关注，已经实现了一系列碳自由基高效转化反应。

中国科学院上海有机化学研究所刘国生课题组基于自由基接力策略，首次实现了铜催化苄位C-H键的不对称氰基化反应(Science, 2016, 353, 1014)，在该反应中，通过氢原子攫取生成的苄基自由基与手性氰基二价铜物种结合为三价铜中间体，利用手性双噁唑啉配体调控还原消除过程的立体选择性。在此基础上，他们还实现了苄位自由基的不对称氰基化反应、芳基化和炔基化反应，以及碳-杂原子键的形成，如C-N、C-O和C-S（Scheme 1a）。对于极具挑战的C(sp3)-C(sp3)键形成，虽然包括该课题组在内的几个团队已经报道了铜催化的碳自由基的三氟甲基化反应，但普通烷基化反应几乎没有报道。直到最近，Warren报道了铜催化的C-H键自由基甲基化反应，使用的是过量的C-H底物，并以DABCO-AlMe3作为限制性烷基试剂。本工作中，刘国生课题组利用光还原体系，以NHPI酯作为自由基前体，环丙醇作为烷基化试剂，实现了铜催化的自由基脱羧C(sp3)-C(sp3)交叉偶联反应（Scheme 1b）。

基于前期的环丙醇开环反应，作者以光催化NHPI酯脱羧产生的碳自由基，结合环丙醇开环来探索C(sp³)-C(sp³)交叉偶联反应（表1）。通过对铜催化剂、光催化剂、配体等筛选，最终以定量收率得到目标产物，并且抑制了自偶联副反应（entry 8）。对照实验揭示了光催化剂和光对反应非常重要（entry 9-10）。相比之下，在没有铜催化剂的情况下，反应仅产生微量的产物，同时产生44%的苄基自由基自偶联产物，这表明在光催化条件下，NHPI的自由基脱羧和环丙醇2的开环反应同时发生。

^aReaction conditions: NHPI ester 1a (0.1 mmol), cyclopropanol 2a (0.2 mmol), Cu catalyst (0.05 mmol, 5 mol%), L (0.06 mmol, 6 mol%), photocatalyst (2 mol%) in DMF (0.1 M), blue LEDs (6 W), rt, 36 h. ^bYields were determined by ¹⁹F NMR spectroscopy with fluorobenzene as an internal standard. ^cCu(OTf)₂ (10 mol%), ligand (12 mol%). ^dIsolated yield. ^eWithout irradiation. PMP = 4-MeOC₆H₄. 

随后，作者对环丙醇底物的范围也进行了考察。如表3所示，各种异芳基取代的环丙醇，如噻吩（3ah、3ai）、呋喃（3aj）、苯并噻吩（3ak）和吲哚（3al），都适用于交叉偶联反应。此外，1-烷基取代的环丙醇也能顺利进行反应。

接下来，作者考察了反应机理（图2）。在标准反应中添加TEMPO，没有偶联产物生成，仅检测到苄基自由基被捕获的产物5。同样，CBr₄也抑制了自由基交叉偶联反应，以61％的收率检测到溴化产物7。这些结果表明苄基自由基参与了反应。鉴于上述反应中未能检测到相关的开环产物6和8，可以排除环丙醇的自由基开环的可能性。此外，该反应还可能经历α,β-不饱和酮中间体，然后通过自由基加成的方式生成交叉偶联产物。为了验证这种可能性，作者合成了化合物9并投入2b的标准反应中，并未检测到相应的产物3a，只得到环丙醇2b的交叉偶联产物3p，所以可排除这种可能。。

图2. 机理研究

基于这些研究和课题组之前的工作，作者提出了可能的机理。首先，光催化剂4CzIPN通过激发产生三重激发态[4CzIPN]*，与NHPI酯发生单电子转移，形成NHPI酯的阴离子自由基和4CzIPN的阳离子自由基。NHPI酯的阴离子自由基经历自由基脱羧反应，生成苄基自由基Int.I。氧化态的4CzIPN自由基阳离子可以迅速氧化LCu^I为LCu^II，后者通过环丙醇配位开环，生成稳定的二价烷基铜物种int.II。最后，二价烷基铜物种高效地捕获苄基自由基，生成目标交叉偶联产物。值得注意的是，配体L3对于调控该反应的化学选择性至关重要，但其详细作用尚不清楚。

图3. 可能的反应机理