钯催化的羰化酯化反应可以将大量不饱和化合物、一氧化碳（CO）和醇有效地转化为相应的羧酸衍生物。通过设计合成新的配体来调节金属中心的性质是开发和改进其催化反应的有效方法之一。通常，调整配体的骨架和其上的取代基可以改变催化剂的电子特性和空间特性，进而改变催化反应的活性和选择性。Matthias Beller 课题组对配体开发有着长期的兴趣，在过去的十年中，开发出了一系列用于钯催化羰化酯化反应的配体。本文对此进行了总结：通过制备包含杂环的、具有芳香骨架的单齿和双齿膦配体以克服已知催化剂体系的局限性。所有这些配体的共同特征是内置碱性取代基以帮助钯氢的生成和氮辅助醇解中的氢质子转移。此外，碱性取代基可与催化循环中的金属钯中心进行配位，从而提高了催化剂的耐久性。
不饱和化合物的均相催化羰基化反应自从1930 、1940 年代被Otto Roelen 和 Walter Reppe 报道以后，直到今天仍是应用最广泛、最有价值的均相催化反应之一。因此，它们不仅在学术上得到了广泛的研究，并且在工业上也得到了大量的应用。在这类反应中，钴和镍催化剂最早被应用于加氢甲酰化反应和羟基-/烷氧基-羰基化（Reppe 羰基化）反应。1970 年代以后，主要发展起来了以铑作为催化剂的加氢甲酰化反应体系和甲醇羰化反应体系，以及以钯作为催化剂的Reppe 羰基化反应体系。其反应中所需要的一氧化碳（CO）作为碳一化工中的重要原料被广泛用于包括烯烃、炔烃、烯丙基衍生物、芳基卤化物等的羰基化转化。它既可以从化石资源中获得，也可以从可再生资源中获得。其中关于Reppe 羰基化反应，从最初的报道后，过渡金属催化的 Reppe-羰基化反应一直在使用不同金属的催化剂进行深入研究，例如铁 (Fe)、钴 (Co)、钌 (Ru)、铑 (Rh)、钯 ( Pd)、铱 (Ir)、铂 (Pt)，甚至钼 (Mo)，发现钴和钯催化剂的活性最高。其中，钯催化的羰化酯化反应作为一种可以将不饱和化合物、CO 和醇转化为相应酯的重要方法（图 1），因为它的高效性和对大量附加值产品的普适性，在过去的三十年中受到大量的关注。
Figure 1. General catalytic pathway of palladium-catalyzed carbonylation of alkenes. （图1. 钯催化烯烃羰基化的一般催化途径）BASF 和 Toyo Rayon 公司在 1960 年代初期报道了最早的钯催化的 Reppe 羰基化反应。二十年后，Drent 等人发表了一系列当时最先进的钯催化烯烃与一氧化碳进行Reppe-羰化聚合反应的专利。1993 年，Drent 等人发表了一种用于炔烃羰基化的专利: 利用Pd(OAc)2/L1/甲磺酸（MSA）催化体系， 将乙炔、CO 和甲醇转化为一种制备均聚物和共聚物的重要化学中间体甲基丙烯酸甲酯 (MMA)（图 2）。
Figure 2. Methoxycarbonylation of propyne to generate MMA. （图2. 丙炔的羰化甲酯化生成 MMA）工业上，与用炔烃做为原料相比，大多数烯烃由于其来源丰富易而成本更低。像乙烯和丙烯等低级脂肪烯烃是工业上很基础的有机化学品。而且一般情况此类低级脂肪烯烃在羰基化反应中的反应性相当高。因此，Tooze 等人发展了利用 Pd2(dba)3/L2/MSA 体系催化的乙烯羰化甲酯化高效制备 MMA的工艺，然后利用多相催化剂将MMA与甲醛进行醛醇缩合（图 3 ).值得注意的是，这就是目前用于每年生产 370,000 吨 MMA的Lucite Alpha工艺。
Figure 3. Lucite Alpha process. （Lucite Alpha 工艺）在烯烃的羰基化反应中，催化剂体系的效率对于工艺的商业可行性有着重要影响。除此之外，反应的选择性也是一个关键的参数（图 4）。通常，工业通过高度直链选择性（反马氏加成）的羰化酯化反应利用烯烃生产所需的直链羧酸衍生物。一般对于末端脂肪族烯烃来说，现有的大多数钯催化剂体系也更倾向于制备直链产物。相比之下，尽管支链脂肪酯也是有机合成中的重要中间体，并且其在香精香料以及生命科学行业中有广泛的应用，但是支链选择性 (马氏加成) 的羰化酯化反应仍然报道的很少。原因是在羰化酯化反应中，二级碳-金属中心形成的中间体的空间位阻较大增加了羰化酯化支链选择性的难度。
Figure 4. Regioselectivity in alkoxycarbonylation reactions. （图4. 羰化酯化反应中的区域选择性。）Matthias Beller 课题组对该研究领域保持着长期的兴趣，并展示了课题组为提高钯催化剂在羰化酯化及相关反应中的活性和选择性所做的努力。课题组通过长期的研究发现，控制烯烃的异构化反应对于烯烃进行支链选择性 (马氏加成) 羰化酯化反应十分关键。并基于此发现在2016 年，报道了卤化钯PdX2和N-苯基吡咯单膦配体L17催化体系的马氏加成羰化酯化反应。体系可广泛适用于不同取代基的烯烃并获得了 71-99% 收率和 49-91% 区域选择性的支链产物（图5）。
Figure 5. Markovnikov alkoxycarbonylation of alkenes cata-lyzed by palladium complex. (图5. 钯催化的直链选择性羰化酯化反应)尽管科学家们在烯烃羰基化领域已经进行了 70 多年的探索，但工业界仍强烈渴望拥有更活泼、更稳定的催化剂体系。具体而言，对于烯烃混合物和高稳定性内烯烃，以前报道的催化剂的活性和区域选择性并不能满足商业化需求。基于之前Drent的开创性发现， P,N-配体 L1 在丙炔的羰化甲酯化反应中表现出比三苯膦显着更高的效率，我们受到启发制备了配体L2 （即此前Lucite Alpa工艺中最先进的配体）的相关类似物L18（图 6）。该配体在 P 原子上同时包含空间位阻基团和两性基团，配体中的吡啶基团可以帮助醇的质子转移，从而加速 Pd-酰基物质的最终醇解，从而使反应平衡向所需产物移动。基于 L18 的催化剂体系在乙烯的羰化甲酯化反应测试中表现出优异的活性，即使在室温下也能顺利进行。在 120 °C 时， Lucite Alpa工艺的第一步应用（MMA）的催化剂负载量可低至 0.6 ppm并且达到 TON > 1,425,000 和 TOF > 44,000 h-1。而且此催化体系还可以应用于一些大位阻的三取代甚至四取代的烯烃（包括一些天然产物和药物），并且用仲醇和叔醇替代烯烃作为羰化甲酯化反应的底物一样可以反应。此外应用L18以及类似配体的钯催化体系还解决了用一氧化碳替代物作为羰源进行羰化酯化反应的难题，从而为工业上避免直接使用易燃易爆炸且有毒性的一氧化碳气体提供了可能性。
Figure 6. Pd/L18 catalytic system in the methoxycarbonylation of alkenes. （图6. 基于钯-L18催化体系的烯烃羰化甲酯化反应）此后Beller课题组开始攻克下一个钯催化羰化酯化的难题，那就是共轭二烯的双羰化。此前，由于共轭二烯的强配位性和配位后金属催化剂的强稳定性、低催化活性，共轭二烯的双羰化一直是羰化酯化领域内的一个挑战。但其产物又极具工业价值，比如，尼龙66前体己二酸二酯目前主要是通过用过量的硝酸氧化环己醇和环己酮的混合物来制备。但是此过程会释放出大量的温室气体 N2O，它的大气吸热能力是二氧化碳的近 300 倍。最经济有效的方式是利用1,3-丁二烯的双羰基化只需一步即可实现 100% 原子有效利用的己二酸酯。为此在配体L18的基础上Beller课题组进一步开发出了可以直接将1,3-二烯进行羰化酯化并高选择性生成线性己二酸衍生物的配体L21。更具体地说，在工业上可行和可扩展的条件下，可从 1,3-丁二烯、一氧化碳和丁醇以 97% 的选择性和 100% 的原子经济性获得己二酸二正丁酯，转化率 TON>60,000。为了纪念此突破，Beller课题组用提出配体设计思路和合成此配体的人员名字（Helfried，Matthias，Ralf）将L21 命名为HeMaRaphos（图 7）。
Figure 7. HeMaRaPhos L21 based catalytic system enables the dream-reaction of direct dicarbonylation of 1,3-butadiene come true. (图 19. 基于 HeMaRaPhos L21 的钯催化 1,3-丁二烯的双羰化)此外在以上探索的研究过程中，Beller课题组还发展了一些列其他具有良好催化活性的配体用于烯烃、炔烃的羰化酯化，如：具有二茂铁骨架的内置碱基双膦配体（L22）和烷基骨架的内置碱基双膦配体（L33）等 (图8)。
Figure 8. Other “built-in-base” ligand for alkoxycarbonylation of alkenes and alkynes. (图 19. 其他用于烯烃和炔烃羰化酯化的“内置碱基”配体。)设计并合成新的膦配体对开发和改进均相催化剂起着关键作用。除了简单地调整给定金属中心的空间和电子特性外，配体还可能直接到参与催化循环的基本步骤中。在这方面，Beller课题组合成的带有吡啶基团的双膦配体可以有利地应用于多种钯催化的羰化反应。具体而言，钯催化的羰化酯化在工业中起重要作用，而利用课题组内的新型配体在较温和的条件下具有更高的活性：不仅改进了乙烯到丙酸甲酯的相关工业转化，这种配体还首次实现了将四取代烯烃、炔烃、仲醇、叔醇等选择性地单羰基化或双羰基化成相应的酯。此外，它们可以催化甲酸高选择性分解为CO，从而允许其在低温下用作 CO 替代品。一个令人兴奋的发现是实现了 1,3-丁二烯的直接二羰基化，这为以更经济和环境友好的方式获得工业上重要的己二酸衍生物提供了新的途径。我们希望这篇文章能让读者看配体的合成和修饰仍然是开发新均相催化剂的重要方式。除了控制催化剂活性及其区域选择性和化学选择性外，希望本文能为其他探索与增强各种相关化学转化的科学家提供灵感。
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State-of-the-art palladium-catalyzed alkoxycarbonylations - Organic Chemistry Frontiers (RSC Publishing) DOI:10.1039/D0QO01203C
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