催化还原锡基化实现叔酰胺极性反转

chem化学亮点2023-07-309.0K+

极性反转是有机化学的一个重要概念。例如，醛被广泛认为具有亲电性，但通过巧妙的设计，它可以与亲电试剂反应表现出亲核性，这种互补的反应特性显著地拓宽了基于醛的反应范围。因此，开发除醛以外的其它官能团的极性反转反应具有很高的研究价值。

胺的合成是有机化学中一类非常重要的反应。由于酰胺官能团在药物、农药和聚合物等分子中普遍存在，选择性将酰胺转化为其他官能团已被公认为是有机合成中的一个重要研究领域。在过去几年中，由酰胺转化成胺的研究已经取得了显著的进展。例如，Huang和Charette课题组报道了通过三氟甲磺酸酐作为活化试剂，温和且选择性地将酰胺转化成胺的方法；Dixon、Huang、Sato/Chida及其他课题组通过选择合适的还原剂和催化剂，发展了一种还原类型酰胺转化成胺的方法。这些方法都是基于酰胺作为亲电试剂（图1A）。Maulide课题组报道了叔酰胺α位极性反转与亲核试剂反应的工作，目前为止，通过将酰胺羰基极性反转作为亲核试剂与亲电试剂反应合成胺的反应还未曾被报道。近日，中山大学化学学院刘文博课题组报道了一种利用酰胺还原锡基化反应和锡锂交换反应，成功实现了叔酰胺羰基的极性反转（图1B），相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，该过程与Maulide课题组发展的叔酰胺α位极性反转策略互补。

催化还原锡基化实现叔酰胺极性反转第1张

图1. 研究背景及本文工作

在设计反应途径的过程中，由于酰胺羰基上没有酸性质子，为了将酰胺羰基转变成碳负离子，作者提出了酰胺还原金属化再经历锂-金属交换的策略。为了实现这一目标，作者设计了以下方案：(1) 酰胺首先在已知的铱催化剂/硅烷条件下还原为亚胺中间体，并被合适的亲核试剂捕捉得到邻位官能团化的胺中间体2；(2) 中间体2随后转化为α-胺基碳负离子与亲电试剂反应生成产物3 (图2A)。为了使该合成策略具有实用性，应满足中间体2稳定且易于处理、2到3的转化简单有效的要求。通过条件筛选，作者确定了只有使用锡基负离子作为亲核试剂时能高产率得到稳定可分离的α-位锡基胺中间体，进而通过锡锂交换得到α-胺基碳负离子（图2B）。

催化还原锡基化实现叔酰胺极性反转第2张

图2. 反应设计及条件筛选

在确定好最优条件后，作者选择了硫酸二甲酯作为亲电试剂考察该方法的底物范围（图3），对于苯甲酰胺类型的底物，富电子的底物并未观察到傅克烷基化的副产物，并且该方法能够很好的兼容N,N二甲基、烯基、硫醚、氟、氯、硅基、硒基和三氟甲氧基等官能团，遗憾的是，对于溴、酯基、氰基、硝基和硼基等官能团该方法不能兼容。同时，取代基的位置对反应的效果有轻微影响，当取代基在酰胺邻位时，受位阻影响，锡基负离子进攻亚胺中间体的产率有所下降。对于咔唑酸、阿达帕林、非环状的胺、吡咯、稠环吡咯、取代哌啶衍生的芳香酰胺和药物分子CX-546底物均能以较好的效果顺利得到酰胺羰基极性反转甲基化产物。此外，该方法对于正辛酸、环己酸和二甲氧基胺衍生的烷基酰胺、吡咯烷酮内酰胺和甲酰胺底物也能顺利兼容。

催化还原锡基化实现叔酰胺极性反转第3张

图3. 底物拓展

为了进一步展示叔酰胺极性反转的合成应用价值，作者将用于治疗抑郁症的药物——氟西汀转化成甲酰胺底物，并通过该酰胺极性反转策略与各种亲电试剂，包括氯硅烷、重水、醛、酮、烯酮、亚胺、Weinreb酰胺、腈、异硫氰酸酯、异氰酸酯、氯化膦和碳酸酯反应，得到一系列氟西汀衍生物（图4）。其中，当使用环己烯酮做为亲电试剂时，只有1,2-加成的产物，并未观察到1,4-加成的产物。当使用二苯基氯化膦作为亲电试剂时，产物膦在分离的时候被空气氧化成了膦氧化合物，该方法与传统的膦试剂对亚胺亲核加成构建α胺基膦化合物的方法互补。当使用碳酸二乙酯作为亲电试剂时，氟西汀对碳酸二乙酯进行了三分子加成。

催化还原锡基化实现叔酰胺极性反转第4张

图4. 氟西汀酰胺与不同亲电试剂的多样性转化

除了以多样性为导向的合成应用以外，作者通过目标导向性应用将简单的酰胺底物以极性反转策略制备了四个药物分子。作者以易得的二乙基甲酰胺6为原料，在还原锡基化条件下，以75%的产率合成了α-锡基胺7，7再经历锡锂交换与2,6-二甲基苯基异氰酸酯反应，以61%的产率合成了局部麻醉及抗心律失常药利多卡因。通过与亲电试剂丙酮反应，作者得到了中间体12，进而通过酯化反应得到了降血压药物乐卡地平。与亲电试剂2-OTIPS乙醛反应，脱硅，顺利得到了止咳药物羟丙哌嗪。同样的，通过简单易得的甲酰基吡咯作为原料，经历酰胺极性反转以后与亲电试剂亚胺反应得到关键中间体21，21再与苯乙酸进行酰胺缩合得到了κ激动剂。与这些分子已知的合成途径相比，本文采用了不同的断开连接方式，这些连接方式只有通过该酰胺极性反转的策略才能实现。这也表明该酰胺极性反转策略为从简单易得的酰胺合成复杂的胺提供一种全新且独特的连接思路。

催化还原锡基化实现叔酰胺极性反转第5张