一个Sandmeyer反应的条件优化过程

前面分享了关于Sandmeyer反应的机理及反应中可能出现的副产物。这次准备通过一个Sandmeyer反应条件优化的例子，详细的介绍一下方法学思维在实验中的应用。

以下观点和策略纯属本人观点，如有错误，还望指正。

底物结构如下图所示：

要通过Sandmeyer反应将底物中的胺基转换成卤素(溴或氯)。将反应条件优化过程中出现的副产物列于下表中,R₂，R₃均为拉电子基团。

上面表格列举了12种方法，但是没有一个方法能够较高产率地得到目标产物，目的只是为了阐述方法学思维在条件优化中的应用。条目1中加入了浓盐酸，得到的是胺基变为羟基的副产物，怀疑是浓盐酸中带来的水太多的原因；条目2将浓盐酸换为TFA，得到的仍是胺基变为羟基的副产物；胺基变为羟基有可能不是盐酸中水造成的，另外，重氮化试剂是亚硝酸钠，重氮化过程是要释放出水的，推测水对反应影响不大；条目3其实是可以不加酸的，发现加了酸后反应速率特别快(与条目4相比)，推测酸能促进重氮化过程及芳基自由基的生成；条目4, 5, 6是对反应溶剂的考察，当溶剂为ACN时，会出现胺基变为乙酰胺的副产物，为DCM和DMSO时，只出现胺基变为羟基的副产物，乙腈确实会和芳基自由基发生反应；条目7将卤源换成四丁基氯化铵，发现反应很难进行，原料几乎不进行反应；条目8, 9, 10考察了溶剂为乙腈，卤源为溴化铜在不同温度下的反应情况，从副产物可以看出胺基变为羟基且底物上又多了一个卤素溴，原因有可能是具有氧化性的溴化铜将底物酮α位的一个氢取代了，同时也不能排除环上氢被溴取代的可能性；条目8, 11, 12考察了不同溶剂对反应的影响，发现只有乙腈为溶剂时反应速度最快，另外两种溶剂室温均反应很慢，只有加热时才能顺利进行。从上面表格中我们可以得到的有用信息如下：1酸能促进重氮化过程及芳基自由基的生成；2当卤源为二价铜时，溶剂乙腈对反应有促进作用，但是会生成胺基转变为甲酰胺的副产物；3作为卤源给出卤素能力，二价铜大于一价铜；4二价铜有可能会与酮的α氢交换，生成卤代α酮。

条目9出现副产物的可能结构如下

结束语：有机合成中反应条件优化的过程很繁琐，一定要沉下心好好对待。每一个条件是否成功，都要仔细揣摩，反应中出现的副产物是什么？为什么会出现这样的副产物？怎么样才能避免或减少副产物的生成？做实验本就枯燥无味，定要沉下心，耐得住寂寞。每一个反应都要认真对待，在工作中不断提高自己的能力和知识储备，拒绝做一个有文化的操作工。相信自己，能行！