前段时间分享了吡啶并五元杂环类化合物的合成方法,这两种策略各有优缺点。当我们需要合成这一系列化合物时,怎样才能快速的拿到目标中间体;这次分享的内容将对两种方法进行对比并对可能出现的问题给出解决建议。
第一类目标产物的结构,如下图
这两类产物的结构很相似,它们有一个共用中间体,因此它们的合成方法也很类似,如下图
上图中的两种目标产物有一个共用中间体,通过SN2反应或光延反应(Mitsunobu反应)对氧或氮进行修饰,最后再通过水解/缩合或胺酯交换反应得到目标产物a和b。Ps:因为不确定最终产物是a类还是b类,因此两类放在一起介绍;无论是SN2反应还是光延反应,反应体系内都会有a1和b1生成;一般情况下正向体系TLC板的极性: a1的极性小,b1的极性大。
策略2也可以实现目标产物a的合成,但是目标产物b的合成就相对比较麻烦。参考路线如下图
综上: 上图是合成目标产物a和b的几种参考路线,具体选择哪条路线还要根据目标产物的结构而定。上图中有些中间体不好纯化,建议避开这些步骤。
第二类目标产物的结构,如下图
这种结构的产物合成相对简单一些,与第一类目标产物有很多类似之处。参考路线如下图
这类目标化合物也有共用中间体,合成参考路线如下图
如上图所示:R3是通过偶联接上去的,建议选择路线2;路线1中底物上羟基做OTf时,如果用N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺时,容易出现副产物c,这时我们可以用三氟甲磺酸酐来做OTf。
两种策略的路线图及每一步的条件如下图所示
策略1反应条件:从1-1到1-3一般都是一锅法做的,即先让1-1与d在80度120度左右生成中间体1-2,然后再置于220度左右反应2到4小时即可。该条件需要高温220度,如果有沙浴或电加热套,该反应会相对好操作一些;如果仅用硅油加热,高温下会出现很难闻的气味且硅油用完后大几率要换新的,因为加高温后的硅油可能在冷却后变的很粘稠,无法再次使用。并且二苯醚的沸点很高,很难浓缩除去,只能通过柱层析或打浆(逼晶)的方法除去,因此当做的量比较大时后处理可能会比较麻烦。由于该反应需要高温关环,因此收率不高,一般在30%左右。且1-3用三氯氧磷把羟基变为氯时的收率也不太高,一般在60%左右。
策略2反应条件:一般是先让2-1与d反应生成中间体2-2,这一步是需要纯化的;然后将2-2溶于三氯氧磷,110度回流反应12小时左右。该反应条件需要用到一定量的三氯氧磷,后处理时要格外小心。该反应条件相对温和一些,且产率较高,可达80%左右。如果2-2在三氯氧磷回流条件下无法得到2-3,建议将2-2溶于二苯醚,在220度反应即可,然后再用三氯氧磷氯代。
在遇到类似问题时,大家可以根据自己的目标化合物结构及公司的实验条件,来确定构建中间体的方法,具体问题具体分析。我比较推荐策略2的反应条件,其实三氯氧磷也没那么可怕。(往期有关于三氯氧磷后处理方法的介绍,感兴趣的可以看一下)
还木有评论哦,快来抢沙发吧~