甲基化试剂-硫酸二甲酯

硫酸二甲酯具有较强的毒性且致癌，具有强烈的刺激性和腐蚀性，可燃。在有机合成中，硫酸二甲酯常用作甲基化试剂使用，它可以在碱的作用下将羟基，羧基，氨基及亚胺甲基化，是一种价格低廉且比较好用的甲基化试剂；它和碘甲烷一样可以对人体的DNA进行甲基化，在使用过程中一定要做好防护，避免对身体造成过多伤害。硫酸二甲酯的甲基化过程可简单描述为甲基交换反应，以苯甲酸为例，如下图所示:

值得指出的是硫酸二甲酯只能给出一个甲基，甲基化的顺序和相应基团的酸性有关，酸性越强，越易甲基化，因此可以通过控制硫酸二甲酯的量进行选择性甲基化。硫酸二甲酯做甲基化反应的一般操作为：底物(1.0 eq)，碱(2.0 eq)，悬浮于某有机溶剂中搅拌一段时间，目的是先让底物先和碱生成相应的盐，然后再加入硫酸二甲酯(2.0 eq)，继续反应就可以了。可室温反应也可以加热反应，至于选择什么反应温度，要看底物的活性。(一锅法做也可以，可能反应效果不如分步做的好)

硫酸二甲酯甲基化的例子：

操作：底物(10 g, 35mmol)，无水碳酸钾(38 g, 276mmol)悬浮于无水丙酮中，室温下剧烈搅拌1h；然后在30分钟内将硫酸二甲酯(34.7g, 276 mmol)缓慢滴加到体系内，然后回流反应2h。反应液冷却至室温，后处理得到产物，99%收率。

操作：底物(1 eq)和无水碳酸钾(2.5 eq)悬浮于DMSO中，80度搅拌1h；然后80度下分批加入硫酸二甲酯(3.5 eq)，继续反应2h。后处理后得到产物，81% yield。Ps这种邻位二羧基的化合物用碘甲烷甲基化时反应的很慢，需要不停的补加碘甲烷，而且收率也不高，有可能和羧基之间的氢键有关。

硫酸二甲酯亦可做季铵盐类化合物的甲基化试剂。操作：底物(1.20g,6.24mmol)和乙酸(89μL, 1.56mmol)溶于四氢呋喃(10毫升)中，10-18度下向体系内滴加混合液[硫酸二甲酯(3.94g，31.2mmol)和乙酸(89μL，1.56mmol)溶于四氢呋喃(4毫升)]。0°C下搅拌1 h，过滤，滤饼用乙醚洗涤，随后用DCM洗涤，滤饼干燥得到产物，收率95%。

硫酸二甲酯对碳负例子甲基化。操作：氮气保护下，TMEDA(0.15mL, 1.0eq)溶于乙醚(10毫升)中,-60度下滴加正丁基锂溶液(0.5 mL,2.0M in hexane, 1.0eq)，然后将底物(283 mg, 1.0 eq)的乙醚溶液(预冷溶液)滴加进去，-60度搅拌3小时；然后将硫酸二甲酯(1.5 eq)滴加到反应液中，加毕，室温搅拌过夜。后处理后，柱层析得目标产物，94% yield。

其它的甲基化试剂及甲基化方法会后续分享。