噻吩的去芳构化扩环反应

近些年，利用扩环反应实现大环骨架的构建引起了合成化学家们的兴趣。最近，此领域的研究重点为探索如何在环中插入一个或两个原子。而通过小环插入来实现杂环的扩环至今还未有报道，尽管利用其可以有效实现双环产物的构建。最近，德国明斯特大学Frank Glorius课题组与美国加州大学洛杉矶分校K. N. Houk课题组联合报道了在温和的光诱导反应条件下，通过双环[1.1.0]丁烷的插入实现了噻吩的去芳构化扩环反应，高效实现了一系列八元双环扩环产物的合成（Fig. 1）。

（图片来源：Science）

首先，作者选用3-苯基噻吩1a和BCB 2a作为模板底物进行反应探索。通过一系列条件筛选，作者发现当使用1a (3.0 equiv), 2a (1.0 equiv), [Acr-Mes₂]⁺[BF₄]⁻ (8 mol%), 在蓝色发光二极管(LEDs; 450 nm)的照射下，乙腈(2 ml)中室温反应12小时可以以80%的产率，94:6 r.r.得到扩环产物3a。

随后，作者对此扩环反应的底物范围进行了探索（Fig. 2）。一系列环酰胺取代的BCBs具有良好的兼容性，以66-84%的产率，93:7-94:6 r.r.得到相应的产物3a-3e。值得注意的是，当反应放大至2.4 mmol时，仍可以以84%的产率，94:6 r.r.得到3a，证明了此转化的实用性。此外，其它的酰胺基团以及酯基、酮羰基、醚等也均可兼容，以40-81%的产率，92:8-94:6 r.r.得到相应的产物3f-3n。受到上述实验结果的鼓舞，作者又对噻吩衍生物的兼容性进行了考察。实验结果表明，单取代、3,4-二取代、2,4-二取代的噻吩均可顺利参与转化，以40-80%的产率，88:12-94:6 r.r.得到相应的产物3o-3z, 3aa-3ag。一系列不同的官能团，如氘原子、酮、三氟甲基、卤素、醛基、三甲基硅基、羟基、烷基等均可兼容。遗憾的是，可能是由于立体位阻的影响，2,5-二取代的噻吩不能实现转化。

（图片来源：Science）

接下来，作者又对苯并噻吩衍生物的兼容性进行了考察（Fig. 3）。实验结果表明不同取代（羟基、硅基、苯基、卤素、炔基、环烷基、杂环等）的苯并噻吩可顺利参与反应，以良好的产率（59-98%）和区域选择性得到扩环产物3ah-3aw。此外，当反应放大至1.2 mmol时，可以以93%的产率得到3ai（> 95:5 r.r.）。值得注意的是，具有苯并噻吩结构的复杂分子参与反应时，仍可以以单一的区域选择性得到产物3ax（83%）和3ay（90%）。

（图片来源：Science）

为了深入理解反应机理，作者进行了机理探索实验（Fig. 4）。Stern-Volmer发光淬灭实验表明激发态光催化剂(PC*)更容易被噻吩1a淬灭（与BCB 2a相比），这与作者最初提出的机理假设一致（Fig. 4A）。此外，CV（cyclic voltammetry）实验再次证明了PC*会氧化1a而不是2a（Fig. 4B）。在自由基捕获剂TEMPO的存在下，反应被完全抑制，由此表明此转化涉及自由基反应路径（Fig. 4C）。此外，作者通过测量得出此反应的量子产率为0.87（Fig. 4D）。分子间竞争实验表明，富电子杂环的具有更好的反应活性。接下来，作者通过DFT计算得出了C2上的最高自旋密度以及苄基碳上的最高Hirshfeld电荷，这合理的解释了在C2上观察到了BCB插入过程的原因（Fig. 4E）。此外，计算结果表明苯并噻吩参与的反应与3-苯基噻吩参与的反应的机理是并不相同的（Fig. 4F）。         

（图片来源：Science）

最后，为了进一步证明此转化的实用性，作者对产物进行了一系列合成转化（Fig. 5）。产物3a可以通过酰胺的还原、硫醚的化学选择性氧化以及双键的选择性氢化过程分别得到了3ba (82%), 3bb (85%), 3bc (81%), 3bd (64%), 3be (76%), 3bf (87%)。此外，作者利用产物3ai作为起始原料，通过与烯丙基溴发生取代、PCC氧化羟基、与丙磺舒发生缩合等过程实现3bg (92%), 3bh (92%), 3bi (90%)的合成。

（图片来源：Science）