近日，美国宾夕法尼亚州立大学Ramesh Giri课题组报道了一种镍催化烯基芳烃（alkenylarenes）、α-卤代羰基化合物和烷基锌试剂的区域选择性二烷基化反应，合成了一系列γ-芳基化烷基羰基化合物（γ-arylated alkanecarbonyl），且在烯烃的相邻碳上生成了两个新的C(sp3)-C(sp3)键。此外，一系列1°/2°/3°α-卤代羧酸酯、酰胺和酮以及1°/2°烷基锌试剂均可作为末端和环状内烯烃进行二烷基化反应的有效C(sp3)碳源。文章链接DOI：10.1002/anie.202305522
过渡金属催化烯烃与两种碳源的邻位双官能团化反应是一种快速构建分子复杂性的强大方法。最近，化学家们已开发出了一系列相关的催化策略，主要集中于在烯烃上构建两个C(sp2)-C(sp2)键或者一个C(sp2)键与C(sp3)键的组合。这些反应通常利用芳基、烯基和烷基卤化物与芳基、烯基和炔基亲核试剂及其类似物的结合。与此形成鲜明对比的是，利用两种不同的烷基源同时构建两个相邻C(sp3)-C(sp3)键是罕见的（Scheme 1）。在有限的报告中，乙烯基-Bpin和N-乙烯基吡咯烷酮中活化的烯烃预先进行二烷基化，涉及利用叔烷基卤化物/烷基锌卤化物、叔烷基/n-烷基溴化物、叔烷基/氨基烷基三甲基硅烷和二氟烷基溴化物/烷基锌试剂的组合。同时，双重光氧化还原/Fe(OTf)2催化也使苯乙烯能够通过脱氢偶联与环烷烃和活性亚甲基化合物进行二烷基化反应。Koh、Engle和Giri课题组分别报道了亚胺和吡啶酰胺辅助的2-烯基苯甲酰亚胺和烯基-8-氨基喹啉酰胺与两种烷基卤化物以及烷基卤化物和烷基锌试剂的组合的二烷基化反应。此外，在烯烃上同时定向引入两个烷基C(sp3)单元也具有难度。近日，美国宾夕法尼亚州立大学Ramesh Giri课题组报道了一种Ni(cod)2催化烯基芳烃、α-卤代羰基化合物和烷基锌试剂的区域选择性二烷基化反应，合成了一系列γ-芳基化烷基羰基化合物。首先，作者以4-甲氧基苯乙烯、2-溴异丁酸乙酯与(2-(1,3-二氧己环-2-基)乙基)溴化锌1作为模型底物，进行了相关三组分偶联反应条件的筛选（Table 1）。当以Ni(cod)2（2 mol %）作为催化剂，在DCE溶剂中室温反应1 h，可以73%的分离收率得到产物2。在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，一系列不同电性取代的苯乙烯底物，均可顺利反应，获得相应的产物3-9，收率为44-86%。其次，一系列一级烷基锌试剂，也与体系兼容，获得相应的产物10-19，收率为47-88%。此外，一系列不同取代的溴代酮底物，也能够顺利进行反应，获得相应的产物20-32，收率为39-73%。值得注意的是，该策略还可用于复杂分子的后期修饰，如非甾体抗炎药吲哚美辛和托美汀，分别获得相应的产物33和34，收率为61%和53%。紧接着，作者对二级烷基锌试剂的底物范围进行了扩展（Table 3）。通过对反应条件的优化后发现，一系列环状与非环状二级烷基锌试剂，均可顺利反应，获得相应的产物35-46，收率为40-68%。然而，二氢萘衍生物，虽然也可以得到相应的二烷基化产物，但反应效率较差（收率＜10%）。同时，在O-烯丙基α-溴代羰乙酸酯的自由基时钟实验中，生成了非环化的二烷基化产物47（Scheme 2）。虽然预期会与链烯发生环化，但结果也与优先加入烯基芳烃中活化的亲电烯烃的α-C自由基的亲核性质一致。为了进一步了解反应的机理，作者还进行了相关的竞争性实验。烷基卤的竞争性实验结果表明，烷基卤的反应速率为3° RX > 2° RX > 1° RX（Scheme 3）。同时，RI、RBr与RCl的竞争性实验结果表明，烷基卤的反应速率为RI > RBr > RCl（Scheme 4）。上述的结果与亲核自由基的反应性一致，其在限速步骤中直接从α-溴羧酸酯攫取卤原子，涉及通过来自镍催化剂的内球层电子转移的过程。基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Scheme 5）。首先，Ni(cod)2与α-溴羧酸酯经单电子转移（SET），生成一级α-C自由基。一级α-C自由基可与烯基芳烃进行加成，生成二级α-C自由基。其次，通过烷基卤化锌的转金属化生成(cod)Ni-R。二级α-C自由基可与(cod)Ni-R进行重组以及随后进行还原消除，可生成目标产物并再生催化剂Ni(cod)2，从而完成催化循环的过程。美国宾夕法尼亚州立大学Ramesh Giri课题组报道了一种镍催化烯基芳烃、α-卤代羰基化合物和烷基锌试剂的区域选择性二烷基化反应，合成了一系列γ-芳基化烷基羰基化合物。一系列α-溴代羧酸酯、酮和酰胺，均为合适的底物。该反应可以利用一级和二级烷基锌试剂作为亲核试剂以及一级、二级和三级α-溴代羰基亲电试剂，用于烯基芳烃的加成反应中。其次，该方法也适用于环状内烯烃的二烷基化反应，涉及两个烷基的反式加成。此外，通过内烯烃二烷基化的相对立体化学、自由基探针实验以及竞争性实验结果表明，反应涉及通过 Ni(cod)2与α-溴羧酸酯的单电子转移（SET）生成一级α-C自由基、一级α-C自由基与烯基芳烃进行亲核加成生成二级α-C自由基、二级α-C自由基与(cod)Ni-R进行重组以及还原消除的过程。Daniel M Lux, Vivek Aryal, Doleshwar Niroula, Ramesh Giri*. Nickel-Catalyzed Regioselective Intermolecular Dialkylation of Alkenylarenes: Generation of Two Vicinal C(sp3)-C(sp3) Bonds Across Alkenes. Angew. Chem. Int. Ed. 2023, https://doi.org/10.1002/anie.202305522
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