利用去芳构化Indolic-Claisen重排快速构建2,2-二取代吲哚啉

吲哚生物碱的强大生物活性及其复杂结构带来的合成挑战激发了许多研究人员的灵感，并推动了有机合成的发展。近些年来，在C3-位具有部分取代和C2-位具有二取代吲哚啉骨架天然产物引起了化学家们的关注，如Hinckdentine A（1）、Melonine（2a和2b）、Vallesamidine（3）和Schizozygine（4）（Scheme 1A）。尽管化学家们已经开发了许多方法用于合成具有C3-二取代或具有完全取代吲哚啉骨架的生物碱，但对于天然产物吲哚啉骨架的通用合成方法却较少有相关的研究。作者设想，若能开发一种高效的构建2,2-二取代吲哚啉的路线，则可实现此类天然产物的快速制备。例如，若能开发一种去芳构化[3,3]-σ重排则可成功解决Hinckdentine A（1）的关键结构挑战（Scheme 1B）。近日，美国芝加哥大学Viresh H. Rawal课题组首次成功利用Meerwein-Eschenmoser-Claisen重排构建了吲哚啉骨架，其在C2-位含有单或双取代。同时，3-吲哚醇中的立体化学信息被有效地转移到新生成的立体手性中心中。此外，通过生物碱(+)-Hinckdentine A（1）的简明与对映选择性全合成，进一步证明了该策略的实用性。

与典型的脂肪族Claisen重排相比，相关“芳香族Claisen重排”受到的关注相对较少。由于在[3,3]-σ迁移时芳香族稳定性受到破坏，导致该过程需很高的能量。同时，对于芳香族Claisen的苄基版本更具挑战性，其存在竞争性的[1,3]-σ重排。尽管吲哚底物的去芳构化Claisen重排在构建复杂分子方面明显有用，但研究有限，大部分精力都集中在2-烯丙氧基吲哚的重排上，其中羰基的形成为反应提供了强大的驱动力（Scheme 2A）。另一方面，3-吲哚醇的Claisen重排仍然没有得到充分的探索，它可以提供一种获得C2-位具有完全取代的吲哚啉通用途径。

首先，作者以吲哚醇5作为模型底物，对Claisen重排的反应条件进行了筛选（Scheme 3）。筛选结果表明，吲哚醇5与炔烃6在Ph₃PAuOTf或TfOH条件下可进行Ficini-型Claisen重排，可以60%的收率专一性的得到[1,3]-移位产物8（Scheme 3A）。令人兴奋的是，吲哚醇5与DMAA在加热的条件下，可顺利进行Meerwein-Eschenmoser-Claisen重排，可以97%的收率得到酰胺化合物10。酰胺化合物10在TFA条件下进行双键异构化，可以几乎定量的收率得到吲哚化合物11（Scheme 3B）。

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 4）。首先，当底物中的R¹为-Me、-nBu、-Cy、-tBu与-Ph时，均可顺利进行反应，获得相应的产物13a-13e，收率为84-98%，E/Z为1:1-5:1。其次，当底物中的R²为-OMe、-Br、-Me等时，也能够顺利进行反应，获得相应的产物13f-13i，收率为84-98%。同时，3-吲哚乙二酸酯衍生物，可以93%的收率得到产物13j。当底物中的R为-Me以及R¹为-iPr、-nBu与-Ph时，获得相应的产物13k、13l和13i，收率为78-96%，作为单一的异构体。底物中的R为-Me以及R¹为-tBu时，反应效率较差，仅以34%的收率获得产物13m，为单一的异构体。此外，一系列稠合杂环衍生物，也与体系兼容，获得相应的产物13o-13q，收率为80-96%。然而，三级醇衍生物，未能顺利进行反应，如13r。

紧接着，作者对反应过程中的手性转移进行了研究（Scheme 5）。首先，由相应的酮通过CBS-还原制备了所需的对映体富集的3-吲哚醇(S)-12k-12n，收率为95-98%，ee为86-94%（Scheme 5A）。其次，(S)-12k可与DMAA反应，可实现C3-至C2-位的手性转移，可以95%的收率得到产物(R)-13k，对映选择性保持不变（Scheme 5B）。iPr-和tBu-取代的3-吲哚醇也获得了相当的结果，尽管后者与外消旋底物一样以较低的产率进行。奇怪的是，苯基取代的醇12n在标准反应条件下时，反应的对映选择性有所降低，如(R)-13n。此外，(S)-12n在室温下逐渐发生外消旋化，可能归因于不稳定的水分或酸，其可以催化羟基的解离以产生双重苄基仲碳离子。上述结果表明，在用于重排的温度下，N,O-缩醛中间体15a可能遭受类似的过程，提供重排的叔酰胺产物，但ee值降低（Scheme 5C）。

最后，作者将上述的策略应用于(+)-Hinckdentine A的全合成研究中（Scheme 6）。以吲哚并喹啉衍生物16为初始底物，经Friedel-Crafts乙二酰化、CBS还原等，可以两步81%的总收率得到吲哚醇中间体18，ee为90%。中间体18在上述条件下进行Claisen重排、氢化以及后期的重结晶后，可以70%的收率得到关键的中间体19，ee>99%。中间体19经Boc保护以及在IrCl(CO)(PPh₃)₂/TMDS和NH₂OH·HCl条件下反应后，可以98%的收率得到肟中间体20。中间体20通过化学选择性还原以及在碱性条件下进行内酯化后，可以89%的收率得到己内酰胺中间体21。中间体21经三溴化以及在TFA/DDQ条件下反应时，可以75%的收率得到(+)-Hinckdentine A。

总结