GPP治疗新突破：佩索利单抗与IL-36靶点的未来

4月，佩索利单抗（Spesolimab）在国内开出首张处方，正式开启本土商业化进程。这款新药于去年12月获批治疗成人泛发性脓疱型银屑病（GPP）的发作，也是第一个被专门用于治疗GPP的first-in-class产品。GPP发病率虽然不高，但作为一种严重时可危及生命的皮肤疾病，在全球范围内仍是尚未满足的治疗领域。过去一年，除了NMPA之外，佩索利单抗还先后获得FDA、EMA的批准，引起行业对这款IL-36受体拮抗剂靶点和机制的关注。那么，什么是IL-36？佩索利单抗是如何工作的？IL-36作为药物靶点的未来是什么？在这篇文章中，我希望能解决上述三个问题。

IL-36于2000年被发现，是一种细胞因子。细胞因子属于小蛋白质（5-25kDa），包括白细胞介素，如IL-36、趋化因子、干扰素、淋巴因子和肿瘤坏死因子。目前，IL-36发现有四个亚型：IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-36Rα；前三者为IL-36受体激动剂，促进炎症；IL-36Rα是受体拮抗剂，拮抗炎症。如下图所示，IL-36的信号传导涉及多个途径。

首先，IL-36与IL-36R结合。其次，被激活的受体引发了细胞内的级联反应，包括骨髓分化初级反应88（MyD88）、IL-1受体相关激酶（IRAK）和丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）。接着导致核因子卡帕B的抑制剂与核因子卡帕-轻链-活化B细胞增强剂（NF-kB）解离，并转位到细胞核以激活靶基因。最后是激活蛋白1（AP-1）被MAPK激活并转位到细胞核，也增加了基因表达。IL-36通路调节角质形成细胞分泌多种细胞因子，并刺激树突状细胞分泌促炎细胞因子，进一步募集固有免疫细胞。正常情况下，IL-36R激动剂（IL-36α、IL-36β、IL-36γ）和IL-36R拮抗剂（IL-36Ra）之间的相互作用对IL-36通路进行调节，以维持平衡的炎症反应。而如果发生不受控制的IL-36R信号传导，将引起下游炎症通路的过度激活。这种失衡后果，在过去几年的大流行中可见一斑。许多COVID-19患者往往死于“细胞因子风暴”，即免疫系统会通过释放过多的细胞因子对病毒进行攻击，这也是诸如IL-36等细胞因子受体拮抗剂被用于探索治疗COVID-19的原因之一。COVID-19之前，IL-36还被证实在银屑病等皮肤病发病机制中扮演重要角色。在人类银屑病的皮肤损伤中，IL-36的过表达与辅助性T细胞17（Th17）细胞因子相关，并且能增强MAPK和NF-κB通路的活化。

GPP是一种罕见的、有潜在生命危险的疾病，其特点是皮肤上广泛爆发脓疱，伴有或不伴有全身性炎症，并伴有或不伴有斑块状银屑病。GPP的罕见性，一定程度上影响了业界开发GPP相关疗法的积极性。在佩索利单抗获批前，大多数GPP患者以维甲酸类药物、环孢素和甲氨蝶呤作为传统的治疗方案。就生物制剂而言， IL-17抑制剂、IL-23抑制剂和TNFα抑制剂等用于GPP治疗研究也有报道，不过，这些药物更多聚焦在斑块状银屑病等方面。佩索利单抗是唯一被专门批准用于治疗GPP的药物。

2011年，斯法克斯大学的Marrakchi等人通过几个常见的GPP病例，发现IL-36Ra的潜在基因突变导致IL-36Ra（DITRA缺陷），指明了GPP可能是一种新的自身炎症性疾病。IL-36在上皮细胞、树突状细胞和中性粒细胞之间的信号传递中起着关键作用，这些细胞因子构成负责炎症启动、持续和加剧的中心细胞因子节点。特别是，IL-36在银屑病皮肤的中性粒细胞和Th17细胞的招募和激活中起着核心作用。第四军医大学的Shao等人在2019年进一步证实，GPP患者中性粒细胞通过外泌体激活角质形成细胞中 GPP相关炎性基因，促进IL-36g等细胞因子与趋化因子的高表达，导致中性粒细胞的迁移和自身炎症循环的加剧。这可能是因为，GPP患者中性粒细胞外泌体中功能性抗菌蛋白和酶差异性表达增多，通过激活MAPK和NF-κB通路在角质形成细胞中发挥效应。随着基础研究的进展，靶向IL-36的GPP专门疗法逐渐成为可能。作为一种人源化单克隆免疫球蛋白（Ig）G1抗体，佩索利单抗能与IL-36R特异性结合。

如下图所示，Y型的佩索利单抗与细胞外IL-36R结合后，IL-36的下游信号作用被阻断，阻止了包括IL-36α、IL-36β、IL-36γ在内的同源配体激活受体，从而切断促炎症和促纤维化途径的下游激活。

追本溯源，GPP是由中性粒细胞介导的自身炎症性疾病，主要由IL-36/中性粒细胞轴驱动——IL-36通路异常激活分泌炎症因子、趋化因子驱动固有免疫细胞（如中性粒细胞）的激活和募集；中性粒细胞在表皮浸润增加导致无菌性脓疱形成。而更常见的斑块状银屑病，以适应性免疫系统紊乱为主，由TNF-α/IL-17/IL-23轴驱动。这一定程度可以解释，为什么在斑块状银屑病等领域占据先发优势的IL-17等靶点抑制剂，并未率先在GPP取得突破。换言之， IL-36通路在GPP发病机制中发挥更直接、主要的作用。GPP总是伴随着单核细胞、中性粒细胞和T细胞淋巴细胞等细胞因子的过度分泌。作为IL-36受体拮抗剂，佩索利单抗通过结合IL-36R，阻断信号通路和这些细胞因子的过度产生，并缓解全身性脓疱型银屑病的症状。

4月，CDE将佩索利单抗预防泛发性GPP发作的适应症纳入突破性治疗品种。这将是该药在治疗阶段之外的又一项尝试。基于纳入全球18个国家和地区的123名青少年或成人GPP患者的Effisayil-2研究，佩索利单抗预防GPP发作及控制症状的有效性和安全性得到进一步揭示。数据显示，佩索利单抗体现了在48周治疗期内预防GPP发作的显著疗效，有助于实现GPP长期管理的治疗目标。佩索利单抗的获批与成功，代表了IL-36靶点在抗体类型药物的突破。理论上，针对IL-36受体治疗GPP的小分子拮抗剂也有市场，但挑战是，如何利用小分子药物达到足够的效力，同时实现与单克隆抗体接近的结合亲和力。

目前暂未有关于IL-36受体小分子拮抗剂的临床进展报道。而除了不同药物类型，该靶点在其他适应症上也颇具潜力。IL-36通过IL-36R和IL-1受体辅助蛋白介导细胞内信号转导。研究发现，IL-36在如皮肤、肺和肠道等屏障组织中最活跃，表明其主要职责是调节环境和身体的相互作用，对微生物和细胞外配体的反应以及随后产生的促炎介质，也印证了这一作用。此外，来自德国的科学家，在2018年验证了IL-36对化脓性汗腺炎（HS）独特的促炎性作用，指示该靶点是炎症循环发展的关键因素。值得注意的是，尽管人们越来越认识到慢性炎症在癌症发展中的作用，但IL-36介导的炎症和癌症发病机制之间的联系，还没有得到充分阐明。与该家族的其他成员相比，迄今没有研究报告IL-36有任何促进肿瘤的作用。相反，似乎促炎症效应可能是抗肿瘤反应的一个重要部分。实验研究指示，IL-36对肝细胞癌（HCC）、乳腺癌和黑色素瘤等有保护作用。