近日，德国马克斯-普朗克研究所Benjamin List课题组报道了在DDQ存在下α-取代环酮的高区域选择性一步催化脱氢反应。反应的高区域选择性源于磷酸催化的烯醇化，高选择性的得到了热力学稳定的烯醇，并经历随后的氧化。此方法的发展为α-芳基和α-烷基取代的α,β-不饱和酮的合成提供了新的可靠途径。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章链接DOI：10.1002/anie.202307081。
利用羰基化合物的脱氢反应转化为相应的α,β-不饱和化合物是复杂分子和天然产物合成中经常遇到的转化。常用的合成方法为利用酮转化为烯醇或烯醇硅醚的活化策略，通过两步来实现脱氢过程（Figure 1-A）。在反应中，热力学或动力学控制的去质子化过程决定了后续氧化过程的区域选择性。虽然Reich, Trost, Mukaiyama等课题组发展的硫化物氧化以及Saegusa–Ito所发展的化学计量钯氧化过程可以实现此类转化，但硫化物的高毒性以及钯氧化剂的高成本限制了其应用。最近，Baran课题组发展的电化学方法以及Larock课题组报道的催化量Pd(OAc)2和氧气结合实现的脱氢过程可以避免此类问题。随后，Stahl课题组基于钯氧化策略，发展了钯催化非活化酮的直接氧化，一步实现了α,β-不饱和酮的制备（Figure 1-B）。此外，Nicolaou课题组还利用高价碘试剂直接实现了酮的一步脱氢反应。虽然上述一步反应策略展现了更为先进的去饱和方法，并且常用于全合成中，但其区域控制差和需要对易于氧化的官能团进行保护等不足限制了它们的普遍适用性。最近，德国马克斯-普朗克研究所Benjamin List课题组利用DDQ作氧化剂，发展了BINOL衍生的磷酸催化α-取代环酮的高区域选择性一步脱氢反应，为α-芳基和α-烷基取代的α,β-不饱和酮的合成提供了新的可靠途径。（Figure 1-C）。首先，作者选择2-苯基环己酮1a作为模板底物进行反应探索（Table 1）。当使用BINOL衍生的磷酸催化剂CPA-3 (10 mol%), DDQ (1.05 equiv), 在苯 (0.1 M) 中40 °C反应24小时可以以73%的核磁产率，72%的分离产率得到产物2a（Table 1, entry 9）。此外，在反应过程中，作者还观察到了α-醚化产物3a (13%)（DDQ加合物）。作者还尝试将副产物3a原位转化为所需的烯酮2a，但并未实现。随后，作者对此反应的底物范围进行了考察。首先，作者对α-芳基取代的环酮进行了考察（Table 2）。实验结果表明，α-苯基取代的环己酮、环戊酮以及环庚酮均可利用此转化实现脱氢，分别以72%，82%和51%的产率得到相应的产物2a, 2b和2c。此外，不同电性和位阻取代基取代的α-苯基环己酮均可顺利参与反应，以51-75%的产率得到相应的α,β-不饱和酮产物2d-2h。除此之外，作者对α-烷基取代的环酮进行了考察（Table 3）。实验结果表明，对氧化条件敏感的基团如苄基、缩硫酮等均可兼容，分别以56%和61%的产率得到产物2j和2m。值得注意的是，α-烷基取代的甾体骨架也可顺利参与转化，以85%和99%的产率得到产物2n和2o，且分子内的羟基可以兼容且不被氧化（2n）。此外，Cbz保护的哌啶酮底物1r亦可兼容，以17%的产率得到产物2r。 为了深入理解此转化的反应机理，作者进行了控制实验（Figure 2）。首先，自由基钟实验表明此转化并不涉及自由基反应路径（Figure 2-A）。随后，作者利用核磁监测实验得出DDQ加合物3a并不是此反应的中间体（Figure 2-B）。最后，作者提出了此转化可能的反应机理（Figure 3）。首先，反应经历类似于磷酸催化的Hantzsch酯转移氢化反应机理来实现协同质子转移。而邻位的菲取代基可以通过与DDQ的π-π相互作用来稳定这种过渡态。两种反应物由双功能CPA催化剂通过两个氢键紧密相连。整个络合物形成一个三明治状的结构，其通过与BINOL的3,3'-菲基以及富电子苯基取代的烯醇部分的π-π作用来稳定DDQ。此外，作者在B3LYP-D3/def 2-SVP水平上对CPA-3、烯醇1a和DDQ的络合物进行了DFT计算，得到的理论结果与上述模型相一致。原位生成的烯醇与DDQ可能发生质子耦合电子转移(PCET)，并可以通过自由基再结合形成了醚化副产物。此外，作者还通过31P NMR表明，反应体系中磷酸会经历缓慢衰变为未知的物种。德国马克斯-普朗克研究所Benjamin List课题组发展了一步反应策略，高区域选择性的实现了α-取代环酮的催化脱氢反应，且没有过氧化副产物。此反应在BINOL衍生的磷酸催化剂CPA-3的催化下，高选择性的得到了热力学稳定的烯醇，并经历随后的DDQ氧化，以良好的产率，高选择性的实现了一系列α,β-不饱和芳基或烷基取代烯酮产物的合成。此反应具有良好的底物适用性和官能团兼容性，为α,β-不饱和酮的合成提供了新的思路。
参考文献：
Sebastian Armin Schwengers†, Gabriela Guillermina Gerosa†, Tynchtyk Amatov, Naoki Yasukawa, Sebastian Brunen, Markus Leutzsch, Benjamin Mitschke, Grigory André Shevchenko, Benjamin List*. Direct Regioselective Dehydrogenation of α-Substituted Cyclic Ketones. Angew. Chem. Int. Ed., 2023, https://doi.org/10.1002/anie.202307081.
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