铜催化的不对称烯丙基烷基化（AAA）反应是构建手性 C–C 键的重要方法，在天然产物以及具有生物活性的化合物的合成中有许多应用。根据反应底物的不同，可以将 AAA 反应分成两类：

• 第一类 AAA 反应是通过亲核试剂与前手性底物发生S_N2′反应，以此构建手性 C-C 键；
• 第二类 AAA 反应是以外消旋化合物作为底物，通过动力学拆分，动态动力学拆分或者对映异构体汇集等方法以获得具有单一构型的烯丙基产物。与前手性底物相比，由于外消旋化合物中存在有两种等量的对映异构体，反应过程更为复杂，更具挑战性。

2009 年，Alexakis 课题组使用外消旋的环烯丙基溴为底物，格式试剂作为亲核试剂，成功实现了第一例铜催化的具有高产率，高对映选择性的 AAA 反应。之后，Fletcher, Tan 等课题组也在该领域做出了重要的贡献，极大的拓展了亲核试剂（有机锆，有机锂等）以及底物（烯丙基氯，三氟乙酸酯，磷酯等）的范围。虽然前人在已经在该领域做出了许多杰出的贡献，但是该领域仍存在一些难题没有被攻克。

首先，在之前报道的铜催化外消旋 AAA 反应中，当使用惰性的烯丙基化合物（例如 -OR, -OH 等）作为底物时，反应的产率和对映选择性会出现明显的下降。为了提高反应的产率和对映选择性，科学家们通常使用反应活性较高的烯丙基化合物（例如 -Br, -Cl, -OCOR 等）作为底物。但是这类高活性的底物通常高度敏感，极易变质，难以储存，并且难以应用在多步反应中。

随后，在最佳条件下，作者对反应的底物以及亲核试剂范围进行了探索。该体系对于初级烷基格式试剂，烯基格式试剂以及含芳香环的烷基格式试剂均有较好的表现，产物的 ee 值最高达到 98%。令人惊喜的是，该体系对于大位阻的格式试剂，例如环烷基格式试剂也有较好的表现，反应的 ee 值为 88%-92%。研究发现，对比前人使用烯丙基溴作为底物的 AAA 反应，该反应对于大位阻的格式试剂的兼容性明显改善，反应的 ee 值显著提高，例如3h (65% ee VS 28% ee), 3l (82% ee VS 40% ee), 3m (90% ee VS 74% ee), 3n (88% ee VS 70% ee) 。此外，该体系不仅适用于六元环底物，也适用于在之前报道中表现较差的七元环和五元环底物 4a (91% ee VS 60% ee), 5a (83% ee VS 44% ee)。（图1）

最后，作者对反应的机理进行了初步的探究。作者发现，三氟化硼乙醚在反应中其决定性的作用，当反应中不加入三氟化硼乙醚时，烷基化反应基本没有发生，原料基本完全回收。（图3-1）此外，作者还发现，格式试剂中的阴离子对反应有较大的影响，当使用环己基氯化镁而不是环己基溴化镁作为亲核试剂时，反应的 ee 值出现明显的下降。（图3-2）这说明了反应体系中的阴离子会对反应结果产生比较大的影响。结合 Fletcher 之前的工作，作者推测该体系中格式试剂的阴离子（溴离子或者氯离子）首先与烯丙基甲醚反应生成了烯丙基卤代物，然后烯丙基卤代物再和亲核试剂反应生产高对映选择性的 AAA 产物。为了验证其猜想，作者将反应中的格式试剂换成 MgBr₂，观察反应中可能出现的中间体。与预期相符，在这个反应中，作者通过 GCMS 发现体系中生成了烯丙基溴。（图3-3）随后，作者通过将底物换为反应性较低的环烯丙基苄醚，同样在体系中监测到了烯丙基溴的存在。（图3-4）这两个实验都说明了体系中的阴离子很有可能与底物原位生成了烯丙基溴作为反应的中间体。结合 Alexakis 课题组之前对烯丙基溴的 AAA 反应的机理研究工作，作者推测烯丙基醚的 AAA 反应机理可能如下：首先，烯丙基醚在该催化体系下生成了烯丙基溴中间体，随后，烯丙基溴与亲核试剂反应生成了高对映选择性的目标产物。（图3-5）