天然产物Scabrolide A和Yonarolide简明全合成

近日，美国UIUC的David Sarlah教授课题组报道了分别通过10步和11步完成了Norcembranoid二萜类天然产物Scabrolide A和Yonarolide的简明全合成。该合成路线中碳环骨架由两个手性片段通过偶联高效构建，包括关键的[5,5]-双环内酯。其他关键步骤还包括Liebeskind-Srogl偶联，LDA/ZnI₂体系促进的环化/消除串联反应，以及通过后期γ-氧化引入敏感的烯二酮部分等。

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图1. 天然产物Scabrolide A和Yonarolide（图片来源： J. Am. Chem. Soc.）

天然产物(-)-Yonarolide (1)和(-)-Scaprolide A (2)是于1995年从Sinularia中分离出的Norcembranoid二萜类化合物家族的代表性成员。尽管由于分离效率低下导致其生物活性无法进行详尽评估，但初步研究表明，(-)-Scaprolide A (2) 可体外抑制IL-12和IL-6的产生(与丙型肝炎免疫因子有关，有利于缓解炎症)，表明其作为抗炎药的潜力。这些化合物还具有有趣的结构特征，包括围绕中心环己烯核的独特全顺式立体化学排列以及碳骨架丰富的氧化修饰(图2a)。近几十年来，化学家们一直致力于该类化合物的合成，但直到2020年，Stoltz和Fürstner课题组才报道了(-)-Scaprolide A (2)的首次全合成 (J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8585)。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

在上述研究背景下，作者尝试开发一种以[5,5]-双环内酯骨架为核心的合成策略，这是一种在Norcembranoid二萜类家族的多个成员中发现的通用骨架。作者通过一种环化/碎裂化反应模式，从商业易得的原料出发，仅需五步即可获得该核心骨架，并将其应用于(-)-Yonarolide (1)和(-)-Scaprolide A (2)的全合成。根据逆合成分析，(-)-Yonarolide (1)可以由(-)-Scaprolide A (2)通过脱水衍生而来(图2b)。作者设想通过四环化合物3的γ-氧化在合成路线的最后阶段引入敏感的1,4-二羰基部分，该部分可以由[5,5]-双环内酯4和环庚烯基片段5构建。双环内酯4则可以通过Maimone烯酮6或7与亚甲基环丙烷(MCP)之间的[3+2]-环化反应获得。最后，环戊烯酮6和7均可以从易获得的手性化合物中衍生而来。

图2. Scabrolide A和Yonarolide的结构与逆合成分析（图片来源： J. Am. Chem. Soc.）

作者最初的合成工作集中在从环戊烯酮化合物6合成双环内酯4的环化策略上。Noyori教授课题组以及Binger等人开发的Ni-催化环化体系对这一反应十分适用(图3a)。在这些条件下能够以40-60%的产率得到单一的非对映异构体产物11，该非对映体是相对于γ-C上的大位阻叔丁基二甲基甲硅烷基醚(OTBS)基由顺式加成产生的。使用P(m-Tol)₃为配体，三乙基硼烷为活化试剂能够将产物11的收率优化至75% (图3b)。此外，作者还对MCP化合物9的合成方法进行了进一步的改进(图3c)。

图3. Ni-催化环化反应条件优化（图片来源： J. Am. Chem. Soc.）

随后，对化合物11进行Sharpless烯丙基氧化，并用四氧化钌处理，得到二酸化合物12。通过NaBH₄还原、酸化以及Steglich硫代酯化反应能以2步60%的总收率得到硫酯化合物13 (图4a)。作者随即将注意力转向由化合物7构建环庚烯基偶联底物，该片段可由商业可获得的(S)-紫苏醇通过两步反应获得。基于前期作者设计的偶联策略，需要向偶联片段15中同时引入亲电性的烯丙基部分和亲核性的乙烯基部分。因此作者通过连续的α-碘化、Luche还原得到醇14，随后对羟基进行保护再使用三丁基氯化锡进行连续的锂-卤交换和转金属化，得到乙烯基锡化合物15 (图4a)。

对于碳环骨架的构建，作者通过Pd/Cu催化的Liebeskind-Srogl偶联能以89%的产率得到三环化合物16 (图4a)。随后，作者基于加成/消除的反应策略探究了C-12/C-13环化步骤的反应条件。如图4b所示，以NaHDS、LDA等作为碱时均只能得到痕量的环化产物3。金属添加剂可以通过螯合C-6中心的酮和近端PMB醚来促进所需的偶联，锌盐和镁盐的加入均能提高反应性。最终，在最优反应条件下能以53%的收率得到单一非对映体的四环化合物3，该立体构型由X-射线单晶衍射得到确认。

最后，对于后期氧化修饰，作者首先尝试使用铬氧化剂和传统的烯丙基氧化条件引入1, 4-二羰基，但结果表明反应并不能得到预期效果，底物发生了显著的分解 (图4d)。因此作者采用了两步氧化法来合成所需的烯二酮，第一步的Rubottom氧化能够在温和的碱性条件下以59%的产率生成单一非对映体的α-羟基酮17，其过程中伴随的双键迁移可能是由四环骨架环张力释放驱动的。该过程产生的羟基立体构型无法确定，但并不影响后续的氧化步骤。随后，使用经典的氯铬酸吡啶(PCC)氧化能以良好的收率得到目标1, 4-二羰基骨架 (图4a)。由于β-甲硅烷氧基醚在酸性和碱性条件下都容易被消除，因此最后一步脱保护是极具挑战性的 (图4e)。最终，通过在TASF/H₂O条件下同时脱保护/异构化，以42%的产率得到了目标产物(-)-Scaprolide A (2)，其波谱数据与天然分离物的数据相吻合。使用Burgess试剂处理(-)-Scaprolide A (2)，能以66%的产率获得(-)-Yonarolide (1) (图4a)。

图4. Yonarolide (1) 与 (-)-Scabrolide A (2)合成路线（图片来源： J. Am. Chem. Soc.）

总结