在药物化学中，使用sp3杂化的生物电子等排体取代苯环通常可以改善候选药物的关键药代动力学特征（如：溶解度、代谢稳定性），同时因其能够模拟苯环单元中取代基的大小和刚性空间关系，进而保持生物活性并降低整体C(sp2)特性，例如：双环[1.1.1]戊烷（BCPs）和立方烷的刚性结构赋予其较高的键能，从而提高了代谢稳定性。尽管BCPs在药物研发中应用广泛，但与苯环在几何上具有更好匹配性的立方烷却很少被探索。此外，目前的药物设计中立方烷与大多数苯的生物电子等排体一样，仅作为单取代苯环或对位取代苯环的替代骨架。近年来，化学家已经探索了几种双环烷烃作为非线性苯环的生物电子等排体，但因1,2-和1,3-二取代立方烷的稀缺性严重地阻碍了此类分子在药物设计中的应用（图1a）。另一方面，非线性立方烷前体的制备方法十分有限，从而阻碍了非线性立方烷的构建（图1b），例如：从昂贵的1,4-二酯出发，需要8步转化才能获得非线性1,3-和1,2-立方烷二羧酸酯异构体。此外，由于立方烷骨架在交叉偶联反应中的兼容性较差，极大地限制了其在药物设计中的应用性，并且所含立方烷的候选药物均是通过传统的羧酸反应合成（如：酰胺偶联、杂环合成）。
近日，美国普林斯顿大学的David W. C. MacMillan教授课题组以简单易得的环丁二烯为前体，利用光解C-H键羧基化反应制备了1,3-和1,2-二取代立方烷，并利用铜催化剂缓慢的氧化加成和快速的还原消除性质，发展了二取代立方烷的C-N、C-C(sp3)、C-C(sp2)和C-CF3键交叉偶联反应（图1c）。该方法能轻松转化所有的立方烷异构体，并为候选药物中邻位、间位和对位取代苯骨架的生物电子等排体的制备提供了一种新策略。相关成果发表在Nature 上。
图1. 立方烷在药物化学的研究。图片来源：Nature早在1966年，Pettit等人就利用原位生成的环丁二烯与2,5-二溴苯醌的 Diels-Alder反应，仅需三步转化即可获得1,3-立方烷二羧酸。然而，由于环丁二烯前体难以合成（4步，总产率：9%）并且反应中需要使用氯气、苯以及剧毒的九羰基二铁，该方案尚未在药物化学中得到应用。因此，开发一种新型且廉价易得的环丁二烯前体对于快速构建1,3-立方烷前体至关重要，并且其设计的难点及重点在于新的前体在温和的氧化条件下释放环丁二烯（图2a）。受Masamune小组（1975）研究工作的启发，作者改进了环丁二烯的合成路线，即利用廉价易得的1,2-二氢哒嗪（1）（2步，总产率：75%）为起始原料，经光介导的内环4-π-环化、脱保护得到二氮杂环丁烷5，再被温和的氧化剂2,5-二溴苯醌氧化为二嗪6，接着释放N2获得环丁二烯7，最后经[4+2]环加成、分子内[2+2]环加成、Favorskii缩环、酯化四步便可以1 mmol规模实现1,3-立方烷二羧酸酯4（总产率：35%）的合成，并且仅需一次柱层析纯化，同时仅用三天即可为药物化学研究提供足够的量。然而，由于竞争性Haller-Bauer裂解，类似的策略并不适用于1,2-立方烷二羧酸酯的合成，并且作者认为利用C-H键官能团化策略可以获得该类化合物。为了避免导向基的安装和脱除并结合Bashir-Hashemi的研究，作者以市售的1,4-立方烷二羧酸甲酯（8）为起始原料（图2b），经光介导的一锅法C-H键羧基化/酯化反应、区域选择性脱保护、光氧化还原脱羧以4步、21%的总分离产率获得1,2-立方烷二羧酸酯（11）。
图2. 非线性立方烷前体的合成策略。图片来源：Nature在实现立方烷二羧酸酯的简洁合成后，作者试图开发一个通用的模块化交叉偶联平台以获得大量官能团化的立方烷异构体，即利用金属光氧化还原介导的脱羧交叉偶联反应来实现多种立方烷的构建，并且金属要与高张力的立方烷骨架高度兼容。通常情况下，典型的交叉偶联催化剂（如：镍和钯络合物）会通过价键异构化得到楔形烷（12）和环辛四烯（13），并且还可通过氧化加成等途径促进立方烷金属络合物的分解（14和15）。基于此，作者利用缓慢氧化加成和快速还原消除过程的铜催化剂来抑制这些不期望的途径，进而实现金属催化剂与立方烷的兼容。具体而言，作者以市售的1,4-二取代立方烷（16）为模板底物实现了铜催化的脱羧胺化反应（图3），以良好的产率获得了一系列立方烷胺化产物（18-29），同时还能耐受多种官能团，例如：酮羰基（19）、芳基卤化物（18、20、23-25、28、29）、酯基（21）、甲氧基（21）等。值得注意的是，除Curtius重排之外，该方法是另一个直接、方便且通用的胺化立方烷合成策略。接下来，作者利用铜催化策略实现了立方烷基自由基和烷基/芳基自由基的交叉偶联反应以构建C-C键。为了能够兼容大多数烷基和芳基卤化物，作者先利用硅基自由基介导的卤素攫取过程来产生烷基和芳基自由基，进而再利用铜催化二者与立方烷基自由基的交叉偶联反应。另外，作者选用非亲核性的三级氨基硅烷（32）参与反应来避免亲电性质的立方烷酯分解，并且在最优条件下伯、仲和苄基烷基溴化物与三级立方烷均能有效地发生交叉偶联（33-38，图3），同时还能耐受多种官能团，包括金属敏感的异噁唑（33）。对反应条件进行稍加修改后，芳基和杂芳基溴化物（39-46）也能与立方烷进行交叉偶联反应，并且可兼容氰基（39）、芳基氯（42、44）等官能团。另外，通过使用Umemoto试剂作为三氟甲基自由基的来源，作者还成功地实现了铜催化三级C(sp3)-CF3交叉偶联反应，并以49%的产率获得产物47。
图3. 铜介导的立方烷的交叉偶联。图片来源：Nature最后，作者还探究了新合成的1,3-和1,2-二取代立方烷异构体的交叉偶联反应（图4a），结果显示两种异构体均可以顺利地实现胺化（48、49）和烷基化（50、51），并且产率与1,4-异构体相当，但二者的芳基化产率相对较低（52，产率：26%；53，产率：18%）。此外，作者还将本文发展的合成路线和交叉偶联反应用于含苯药物的立方烷类似物的快速合成（图4b），例如：Cuba-Lumacaftor（56）和 Cuba-Acecainide（58），并且这两种化合物均具有良好的代谢稳定性。与母体相比，Cuba-Lumacaftor（56）具有更高的生物活性；而Cuba-Acecainide（58）有效地改善了化合物的溶解度，进一步证明了生物电子等排体对理化性质和药代动力学特性的影响。
图4. 新立方烷同分异构体的合成和药用应用研究。图片来源：NatureDavid MacMillan教授课题组以简单易得的环丁二烯为前体，利用光解C-H键羧基化反应制备了1,3-和1,2-二取代立方烷，并通过铜催化剂缓慢的氧化加成和快速的还原消除特性，发展了二取代立方烷的C-N、C-C(sp3)、C-C(sp2)和C-CF3键偶联反应。此外，该方法不仅能够轻松转化所有的立方烷异构体，而且为候选药物中邻位、间位和对位取代苯骨架的生物电子等排体的制备提供了一种新策略。General Access to Cubanes as Benzene BioisosteresMario P . Wiesenfeldt, James A. Rossi-Ashton, Ian B. Perry, Johannes Diesel, Olivia L. Garry, Florian Bartels, Susannah C. Coote, Xiaoshen Ma, Charles S. Yeung, David J. Bennett, David W. C. MacMillanNature, 2023, DOI: 10.1038/s41586-023-06021-8版权声明：本网站发布的内容如果涉及侵权请尽快告知，我们将会在第一时间删除。
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