双环[1.1.1]戊烷和双环[2.1.1]己烷（BCPs/BCHs）的三级桥头C-H键硼化反应

sp³ C-H键的催化硼化反应一般对活化的一级C-H键或二级C-H键具有较高的选择性。但是选择性的实现三级C-H键的催化硼化却至今未有报道（Fig. 1a）。基于Lovering所提出的“escape from flatland”概念，合成界对富含sp³的片段的候选药物越来越感兴趣。双环[1.1.1]戊烷和双环[2.1.1]己烷（BCPs/BCHs）二取代苯的生物电子等排体广泛出现在一系列生物活性分子中（Fig. 1b）。因此，发展高效的合成方法实现官能团化BCPs/BCHs的合成具有重要意义。为了实现多样化的BCP或 BCH的合成，可以在分子内引入硼酸酯，使其可以作为稳定的合成中间体来实现转化，从而得到多样官能团化的BCPs/BCHs（Fig. 1c）。最近，美国加州大学伯克利分校John F. Hartwig课题组联合Antonio Misale与Dmitriy M. Volochnyuk发展了铱催化的C-H硼化反应，高效实现了BCPs与BCHs的三级桥头C-H硼化，从而选择性的构建了一系列桥头硼酸酯产物（Fig. 1d）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。 

（图片来源：Nat. Chem.）

作者首先以4-叔丁基苯基双环戊烷1b作为模板底物进行反应尝试和条件筛选。当使用1b (1 equiv.)，B₂pin₂(1.5 equiv.)，[Ir(COD)(OMe)]₂ (2.5 mol%)，2-mphen (5 mol%)，在环辛烷中，100 °C反应可以以56%的分离产率得到桥头C-H键硼化产物1a。在得到了最优反应条件后，作者对一系列不同取代BCPs的底物范围进行了考察（Table 1）。实验结果表明此转化具有良好的底物适用性和官能团兼容性，以42-92%的分离产率实现了产物1a-21a的合成。该体系对硫醚、锡烷、溴、酯基、羟基、砜、磺酰胺、酰胺、环胺等官能团均具有良好的兼容性，包括一系列药物分子骨架（如Valproic acid、Abietic acid）均可兼容反应体系。此外，当反应放大至4.0 mmol规模时，仍可以以94%的产率得到产物16a，证明了此转化的实用性。值得注意的是，可能是由于空间位阻的影响，作者在此转化中并没有观察到连有完全取代α-碳的一级和二级C-H键的竞争反应。

（图片来源：Nat. Chem.）

随后，作者将此转化应用到其它双环或三环张力体系中（Table 2）。全碳双环-[2.1.1]-己烷22b，氧杂双环-[2.1.1]-己烷23b-26b，以及氮杂双环-[2.1.1]-己烷27b-38b均可顺利实现转化，以32-97%的产率的到相应的三级桥头C-H键硼化产物22a-38a。

（图片来源：Nat. Chem.）

接下来，为了证明此转化的实用性，作者将得到的桥头硼酸酯产物进行了一系列衍生化（Fig. 2）。首先作者利用MHF₂将产物转化为具有更高反应活性的三氟硼酸盐1c（99%），11c（87%）和16c（79%）。此外，作者利用甲基硼酸将产物转化成活性更高的硼酸 1d（90%），11d（87%）和28c（88%）。1c可以通过光氧化还原反应实现与芳基亲电试剂的偶联，以25%的产率得到1f。此外，硼酸酯1a可以通过^tBuLi活化以及钯催化的偶联反应以66%的产率得到1g。利用硼酸1d的分子间Barluenga−Valdés偶联可以以68%的产率得到1e。利用硼酸酯11a和28a的Zweifel烯基化可以分别实现3-烯基BCP11e（69%）和3-烯基XBCH 30c（14%）的合成。利用硼酸酯13a的杂芳基化可以以29%的产率得到3-杂芳基BCP 13c。硼酸酯1a通过Matteson同系化反应以65%的产率得到同系化产物1h。此外，3-硼基BCPs也可以经历氧化或胺化得到杂原子取代的BCPs 16d（73%），27c（42%）和16e（77%）。

（图片来源：Nat. Chem.）

接下来，作者通过BCPs与一系列典型底物的C-H硼化反应竞争实验得出：BCPs和BCHs的硼化反应速率与环丙烷的硼化反应速率相当，远慢于芳烃的硼化反应，但远快于非活化烷基C-H键的硼化反应（Fig. 3a）。并且实验表明BCPs之间的竞争实验在¹J_C-H耦合常数和取代基的电负性与硼化率之间并没有明显的相关性（Fig. 3b）。

（图片来源：Nat. Chem.）

为了深入理解反应机理，作者进行了一系列控制实验（Fig. 4）。通过KIE实验，作者得出C-H键的断裂是可逆的（Fig. 4a）；且C-H键的断裂可能不是反应的决速步骤（Fig. 4b）。此外，动力学实验表明硼化反应对于底物来说是一级反应，对于催化剂来说也是一级反应，而对于二硼试剂来说是零级反应（Fig. 4c）。

（图片来源：Nat. Chem.）

最后，作者对此硼化反应进行了DFT计算，并结合实验结果提出了此转化可能的反应机理（Fig. 5）。首先，桥头C-H键与(tmphen)Ir(Bpin)₃发生可逆的氧化加成得到七配位的Ir(V)物种(tmphen)Ir(R)(H)(Bpin)₃；随后此中间体通过异构化得到七配位中间体iso-(tmphen)Ir(R)(H)(Bpin)₃，其通过快速的还原消除得到硼化产物和(tmphen)Ir(H)(Bpin)₂；最后，催化剂通过(tmphen)Ir(H)(Bpin)₂与B₂pin₂反应再生催化剂。

（图片来源：Nat. Chem.）