立方烷为正六面体结构，C-C键的键角皆为90o，其张力较大，但其稳定性较好。早期，立方烷主要作为高性能飞行器的燃料。最近几年，因其可作为苯的电子等排体，在药物化学领域得到了重视。然而，立方烷及其衍生物合成的高挑战性限制了其应用。近日，普林斯顿大学MacMillan教授课题组发展了一种制备1,3-取代和1,2-取代立方烷砌块的新方法，并将其用于C–N, C–C(sp3), C–C(sp2)和 C–CF3偶联反应当中，为相关生物活性分子的合成提供了新的思路。
在有机分子中用双环戊烷或立方烷等碳（sp3）骨架代替苯环，能够调节药物分子的新陈代谢稳定性、药物活性、脂溶性和毒性等性质。相对双环戊烷和1,4-取代立方烷，1,2-取代和1,3-取代立方烷衍生物的研究很少，几乎没有专利涉及。立方烷衍生物的合成挑战比较大，主要存在两个问题：①线性合成路线比较长；②立方烷砌块在有机反应中兼容性差，易转化为环辛四烯等副产物。
立方烷的合成最初是由Eaton和Cole于1964年报道，后面Chapman和同事对其合成方案做了一些优化。2013年，John Tsanaktsidis及其同事在Eaton和Chapman的工作基础上，实现了1,4-立方二羧酸酯的公斤级合成。该路线以环戊二烯酮乙烯缩酮为起始原料，经三溴化、脱溴-DA二聚、缩酮水解、光促[2+2]环化、缩酮水解、两次Favorskii缩环，酸化和甲基化等反应能以约20%的收率得到目标产物（Org. Process Res. Dev.2013, 17, 1503–1509）。
相对1,4-取代立方烷，1,2-取代和1,3-取代立方烷衍生物的合成难度要大一些。MacMillan教授课题组从环丁二烯前体1出发，经[4+2]、[2+2]、Favorskli重排和甲基化等反应即能以35%的总收率制备得到1,3-立方二羧酸酯。而1,2-立方二羧酸酯则是从商业化的1,4-立方二羧酸酯出发经C-H键羧基化、去保护化和脱羧三步即可以21%的总收率得到目标产物。
在解决1,4-立方二羧酸酯、1,3-立方二羧酸酯和1,2-立方二羧酸酯的合成之后，MacMillan教授课题组尝试将其作为合成砌块用于偶联反应当中。考虑到立方烷骨架在金属催化下容易发生价键异构化反应生成副产物，他们提出了一种铜催化的策略。在该反应中，还原消除步骤快于氧化加成步骤，因此能有效抑制副反应。立方烷砌块16在标准条件下能以中等到优秀收率和氮亲核试剂实现C-N键偶联反应。也能和烷基、芳基卤代物发生C-C键偶联反应。此外，也能实现脱羧三氟甲基化反应。
1,3-取代和1,2-取代立方烷砌块也能在类似条件下实现胺化、烷基化和芳基化反应。值得注意的是，该方法可以用于Lumacaftor和Acecainide等药物分子的改造当中，新合成的Cuba-Lumacaftor在新层代谢稳定性和溶解性等方面相对Lumacaftor有较大优势。
总结：普林斯顿大学MacMillan教授课题组报道了一种制备立方烷衍生物的新方法，拓展了药物化学的空间，为相关药物分子的合成提供了新的思路。
参考文献：General Access to Cubanes as Benzene Bioisosteres
https://doi.org/10.1038/s41586-023-06021-8
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