无论是否热爱古典音乐，各位读者应该都听说过贝多芬的大名。
196年前的今天——1827年3月26日，被后世尊为“乐圣”、“交响乐之王”的路德维希·凡·贝多芬（Ludwig van Beethoven）在维也纳的雷雨声中逝世。他留给世人的，除了“命运交响曲”（c小调第五交响曲）、“英雄交响曲”（降E大调第三交响曲）等等充满艺术感染力的古典主义乐章，还有终身未娶的遗憾，以及充满争议的死亡原因。
贝多芬去世之时，官方宣称的死因为“水肿（dropsy）”，这是体内水肿或积液的旧时医学术语。当时的尸检结果表明，贝多芬腹腔内有大量腹水，肝脏缩小至正常体积的一半，质硬且满布结节；此外，肾脏的肾盏中充满了石灰样凝固物质。因此，有学者认为，造成贝多芬去世前腹痛、少尿、水肿等症状的原因就是肾乳头坏死[1]。众所周知，贝多芬热爱饮酒，有长期酗酒的习惯，这会导致肝损伤，包括肝炎或肝硬化，而酒精性肝硬化可能是导致肾乳头坏死的主要原因之一。此外，贝多芬生前最后一段时间还受困于头痛、风湿病或痛风，他可能需要经常服用奎宁或水杨酸盐类止痛药剂，这些药剂的大量频繁使用，也可能导致肾乳头坏死。[1] 除了肾乳头坏死和酒精性肝硬化，另外受到关注的死亡原因还有铅中毒及梅毒感染。尤其是后者在坊间颇有市场，既能从某种角度解释他的失聪，又能满足不少吃瓜群众对他私生活和情史的遐想。但事实情况是，支持“梅毒感染说”的严谨科学证据几乎没有。近日，德国图宾根大学Johannes Krause、英国剑桥大学Toomas Kivisild、Tristan James Alexander Begg等研究者通过分析从贝多芬的几绺头发中提取的DNA，揭示“乐圣”可能死于病毒性肝炎、饮酒和遗传因素共同导致的肝病。此外，研究人员还有个“惊喜”的发现，贝多芬还在世的几位父系亲族男性的Y染色体与其头发样品中分离的Y染色体测序结果不符，这意味着贝多芬的某位父系先人的家庭极可能存在女方的“婚外情”事件，也就是说，“乐圣”很可能不是一个真正的“凡·贝多芬”。
基于贝多芬头发的基因组分析。图片来源：Curr. Biol.1802年秋天，贝多芬给他的兄弟们写了一封信，请他们在自己死后找到他的医生，关于他失聪的情况，“以我的名义求他描述一下我的病情”。也就是说，本项研究在一定程度上得到了贝多芬本人的允许。本文作者采用改进的古基因组研究方法，从保存下来的据说是贝多芬的头发中提取了遗传物质。从年代久远的头发中获得可用的遗传物质并不容易，此前从这位作曲家的头发或头骨碎片中提取遗传物质的尝试都以失败告终。他们分析了8缕据说是来自贝多芬的头发，发现其中5缕来自同一位欧洲男性，作者认为这些匹配的样本几乎肯定是贝多芬的头发。然后，该团队从这些样本中提取遗传物质，生成一个覆盖约三分之二基因组的序列，并分析了已知的致病基因序列。2022年参与鉴定贝多芬部分头骨的维也纳医科大学法医专家Christian Reiter说，“单是获得这些样本材料就令人钦佩。”[2]
关于贝多芬失聪，当前比较流行的解释是耳硬化症（otosclerosis）——一种内耳骨迷路骨质重塑异常所致的疾病，可引起一种叫做镫骨的小耳骨的固定，失去传音功能，使听力进行性减退。但耳硬化症的发病机制尚不明确，遗传原因也未被确定，所以在这项基于基因组的研究也无法确定其虚实。除了耳硬化症，作者还尝试分析了几种与听力损失有关的疾病，包括佩吉特骨病（Paget’s disease of bone）和系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus）。贝多芬有许多遗传标记表明他患系统性红斑狼疮的风险较高，但由于这种情况很罕见，并不总是导致听力损失，作者并不认为这是他失聪的直接原因。虽然没有找到失聪的原因，但作者发现了贝多芬生前罹患肝病的遗传证据。基因组分析表明，贝多芬有两拷贝的PNPLA3基因，这是已知最强的肝硬化相关遗传风险因子，肝硬化多基因风险分数（polygenic risk score）很高。此外，他还有两种HFE基因变异的单拷贝，会导致可损害肝脏的遗传性血色素沉着症。宏基因组分析进一步揭示，至少在他去世前几个月，贝多芬已经感染了乙型肝炎病毒（hepatitis B virus）。再考虑到史料中揭露的贝多芬酗酒经历，尤其是在他去世的前一年，这将进一步增加他肝脏损伤的风险。这些发现与贝多芬去世前的历史记录相吻合。1826年12月，贝多芬的健康状况迅速恶化，他出现了黄疸和四肢肿胀，而这些都是肝功能衰竭的症状。
Y染色体系统发育研究。图片来源：Curr. Biol.在基因组研究中，作者还发现了一个“惊喜”。他们比较了贝多芬的Y染色体与来自“凡·贝多芬”父系的五位在世男性的Y染色体，本意是为了进一步确定头发样本的真实性。毕竟，Y染色体“传男不传女”，可以看作是“基因版族谱”。出乎意料的是，二者结果并不一致。由于这五位在世男性拥有几乎相同的Y染色体，而且根据家谱记录这五位男性与贝多芬的父系先人拥有一个共同的祖先，作者认为从贝多芬父亲开始向上七代的某位父系先人的家庭极可能发生过女方的“婚外情”事件。也就是说，“乐圣”很可能不是一个真正的“凡·贝多芬”。研究人员还发现，之前提出贝多芬曾遭遇铅中毒的报道所用的分析样本，根本不是来自贝多芬；让人哭笑不得的是，该头发样本来自一位女性。由此他们强调，未来类似这种古基因组研究必须要基于经过认证的样本。最后再说一句，“乐圣”的基因信息是公开的，有兴趣有能力的小伙伴可以进行自己感兴趣的研究，也做一回“基因侦探”。Genomic analyses of hair from Ludwig van BeethovenTristan James Alexander Begg *, Axel Schmidt, Arthur Kocher, Maarten H.D. Larmuseau, Göran Runfeldt, Paul Andrew Maier, … , Toomas Kivisild *, Johannes Krause *Curr. Biol., 2023, DOI: 10.1016/j.cub.2023.02.0411. Beethoven's renal disease based on his autopsy: a case of papillary necrosis. Am. J. Kidney Dis., 1993, 21, 643. DOI: 10.1016/s0272-6386(12)80038-22. Beethoven’s cause of death revealed from locks of hairhttps://www.nature.com/articles/d41586-023-00846-z
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