近日，德国汉诺威莱布尼茨大学Markus Kalesse课题组报道了一种(-)-Illisimonin A的不对称全合成。其中，通过串联Nazarov/ene环化生成了螺环前体，是Illisimonin A中三环碳骨架的来源。同时，作者开发了一种通过自由基环化合成三环[5.2.1.01,5]癸烷的新方法，作为连接螺环关键中间体和Illisimonin A之间的重要的环节。随后，通过Ti(III)-介导的环化和半频哪醇重排，实现了天然产物中碳骨架的构建。此外，这些关键步骤与精心设计的C-H氧化相结合，以实现密集的氧化模式。文章链接DOI：10.1021/jacs.3c01262
几十年来，八角属植物一直是倍半萜类（sesquiterpenoid）天然产物的丰富来源。自1952年分离出第一个莽草毒素（anisatin）成员以来，八角倍半萜类已发展成为一个结构多样的大型天然产物家族，已从40多个物种中分离出100多个成员。尽管已知成员数量众多，但最近发现了八角属衍生的倍半萜类化合物的新型碳骨架，这带来了新的合成挑战。例如，从野八角（Illicium simonsii）果实中分离出的Illisimonin A（1）具有前所未有的“Illisimonane骨架”。这种独特的骨架是基于桥联三环[5.2.1.01,5]癸烷环体系，其结合了两个明显张力单元，一个反式戊烯和一个降冰片烷亚结构。同时，由γ-内酯和γ-内半缩醛桥联，可得到笼状5/5/5/5五环骨架。Illisimonin A的碳骨架和氧化模式加起来总共有七个连续的完全取代的手性中心，其中三个（C5、C6和C9）是季碳中心，使其成为全合成的一个有吸引力但具有挑战性的目标（Scheme 1）。此外，Illisimonin A对SHSY5Y细胞缺氧-葡萄糖缺乏诱导的细胞损伤具有神经保护作用，使其成为开发抗神经退行性疾病药物的潜在候选药物。然而，到目前为止，仅有Rychnovsky和Burns团队（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 13295.）完成了Illisimonin A的全合成（Scheme 1）。近日，德国汉诺威莱布尼茨大学Markus Kalesse课题组报道了全新的(−)-Illisimonin A不对称全合成路线。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。首先，线性前体（如7）通过串联Nazarov/ene环化反应，可生成碳环螺环合物（如6），为Illisimonin A的合成奠定了基础（Scheme 2a）。同时，6至Illisimonin A的合成存在三个主要的挑战：（1）C5-C6键的构建；（2）引入羧酸碳C11；（3）C4、C7和C14-位的氧化。其次，作者提出了一种用于C5-C6键形成的策略，涉及C5-C7环化以及1,2-重排的过程（Scheme 2b）。此外，作者还提出了一种逆合成的路线分析，涉及White-Chen氧化、半频哪醇重排、自由基环化、同系化与氧化等过程（Scheme 2c）。砌块7的合成（Scheme 3）。首先，以香叶醇为初始底物，通过三步反应，可以91% ee得到炔丙醇衍生物12。12在Zn(CN)2/Ni(acac)2条件下进行加氢氰化后，再使用TESOTf进行羟基的保护后，可以两步59%的总收率得到氰基中间体13。13在经DIBAL-H还原氰基后，可以61%的收率得到醛中间体14。14在脱去TES保护和IBX氧化后，可以三步66%的总收率得到对映体富集的Nazarov环化前体7。砌块19的合成。中间体7通过B(C6F5)3-催化的串联Nazarov/ene环化以及使用TESOTf进行羟基的保护后，可生成中间体15。中间体15在KHMDS/P(OEt)3/O2条件下进行α-氧化反应，可以两步28%的总收率得到α-羟基酮中间体16。中间体16可与氯硅烷衍生物17进行亲核取代反应，生成中间体18。18在LDA条件下进行环化以及去质子化后，可以两步81%的总收率得到中间体19。砌块20的合成。中间体19可与MeMgCl在MTBE/-12 oC条件下进行分子内亲核取代反应，可以76%的收率得到环氧中间体20。同时，作者发现，中间体19可与MeLi在THF/-78 oC条件下进行亲核取代，可以68%的收率得到氧杂环丁烷中间体26。中间体19还可与MeMgBr在MTBE/-30 oC条件下反应，可以84%的收率得到氯乙醇化合物27（Scheme 3b）。砌块25的合成。中间体20在HClO4条件下进行环氧化物的开环以及TES脱保护后，可以78%的收率得到烯醛中间体21。21在DIBAL-H条件下进行还原，可以84%的收率得到二醇中间体22。22可与Ph2SiCl2在4-DMAP/Et3N条件下进行羟基的保护，可以90%的收率得到二烯中间体23。23可与铬试剂24在15-crown-5/三氟甲苯条件下氧化出羰基，可以50%的收率得到烯酮中间体25。C5和C7之间的自由基环化反应的研究（Scheme 4）。首先，作者选用了多种底物（5、25和28-30）用于自由基环化反应的研究。其中，28-30在Fe(acac)3或Cp2TiCl2条件下进行Giese型环化，均获得非目标的C5立体构型产物31-33，收率为34-73%。25在Mn(dpm)3/PhSiH3或Fe(acac)3/PhSiH3条件下进行的自由基环化，也未能构建所需C-C键，如34。令人兴奋的是，5a在Cp2TiCl2/Zn条件下进行环化反应，可以50-56%的收率得到所需的C5立体构型产物35以及非对映异构体5-epi-35的混合物，dr为1:1.5-1.6。砌块37的合成（Scheme 5a）。25在mCPBA/NaHCO3条件下进行环氧化反应，可以87%的收率得到环氧化中间体5。中间体5在Cp2TiCl2/Zn条件下进行环化反应，可以88%的收率得到35以及非对映异构体5-epi-35的混合物，dr为1:1.6。35在TBSCl/imidazole条件下进行羟基的保护以及在mCPBA/NaHCO3条件下进行环氧化反应，可以两步84%的总收率得到中间体36，(5S):(5R)为1.6:1。36在SnCl4条件下进行重排反应后，可以36%的收率得到目标构型的中间体37。Illisimonin A的全合成（Scheme 5b）。37在HF/MeCN/0 oC条件下进行去除Ph2Si保护基，可以>95%的收率得到三羟基中间体38。38通过已知的三步合成路线（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 13295.）后，可以40%的总收率得到中间体39。39在Fe(PDP)/H2O2/HFIP条件下进行White-Chen氧化后，可以33%的收率得到Illisimonin A（1）。合成化合物1的NMR数据和圆二色谱数据与文献中的一致。另一种Illisimonin A的全合成路线（Scheme 5c）。37在HF/MeCN/室温条件下脱除Ph2Si保护基，可以59%的收率得到四羟基中间体40。40在IBX/DMSO、NaClO2/NaH2PO4以及Fe(PDP)/H2O2/HFIP条件下进行三步反应后，可以6%的总收率得到Illisimonin A（1）。（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
德国汉诺威莱布尼茨大学Markus Kalesse课题组完成了(-)-Illisimonin A的首次不对称全合成，使用由串联-Nazarov/ene 环化产生的螺环骨架作为连续构建天然产物的张力碳骨架的模板。其中，以炔丙醇衍生物12为初始底物，通过21步反应，可以0.3%的总收率得到Illisimonin A（1），约200 mg。
文献详情：
Christoph Etling, Giada Tedesco, Anna Di Marco, Markus Kalesse*. Asymmetric Total Synthesis of Illisimonin A. J. Am. Chem. Soc. 2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c01262
版权声明：本网站发布的内容如果涉及侵权请尽快告知，我们将会在第一时间删除。
还木有评论哦，快来抢沙发吧~