酸胺缩合发生消旋的机理是什么？

羧酸形成活性酯中间体后在碱作用下α-位被“拔氢”后重排形成烯醇，在与胺缩合前该烯醇重新被质子化，由于质子化过程无选择性，因此发生消旋，最终导致羧基α-位手性碳部分消旋甚至完全消旋。较慢的缩合速率或使用的碱碱性过强都会促进该途径的发生。研究表明，这种消旋途径在碳二亚胺类缩合剂（EDCI, DCC, DIC等）介导的酸胺缩合中非常重要。

由于共振稳定化作用，使得缩合速率变慢，因此又给了消旋化可乘之机，此时如果参与缩合的胺活性不佳（例如亲核性较差的苯胺类化合物或含有吸电子取代基的胺类化合物），则更加容易发生消旋化。

N-酰基保护基的影响不容忽视，吸电子能力较强的甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基以及苯甲酰基等保护基有利于共振稳定的负离子过渡态的稳定性 ，而有给电子能力的苄氧羰基（如Cbz）、Boc以及Fmoc等保护基则不利于负离子过渡态的稳定性。

这种途径一般比较少见。羧酸转化为相应的活性酯中间体后发生消除，原先活性酯的活性基团离去形成烯酮，烯酮再与胺加成得到酰胺，由于烯酮的加成反应不存在选择性，因此发生消旋。酰氯与强碱容易导致该途径的发生。

值得注意的是：1. 途径A与B最终导致酰胺部分或完全消旋，而途径C则导致最终酰胺完全消旋。2. 从反应机理可以看出，羧基α-位手性碳上的质子是发生消旋的关键，若羧基α-位为手性季碳，则在酸胺缩合中不存在途径A/B/C所导致的消旋问题。3. 从反应机理可以看出，若酰基保护的氨基上无活泼氢，则途径B不会发生。

Ref: Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1562−1689.