聊一聊Sukbok Chang的C-H键胺化新进展

含氮官能团广泛存在于天然产物及合成产物中，它们在生物、医药、材料科学等领域中存在着非常广泛的应用，吸引许多化学工作者专注于高效及高选择性C-H键胺化反应的研究。

近日，韩国科学技术院（KAIST）的Sukbok Chang课题组在Angew. Chem. Int. Ed. 杂志报道了通过C-H键胺化构建氮杂大环的方法，最高可构建36元的大环。作者开篇对C-H键胺化领域现有的研究成果进行了总结，依照反应机理的不同将C-H键胺化反应分成两类：1. Outer-sphere（金属催化剂与氮源先生成金属-亚胺活性中间体，进而发生C-H键胺化）；2. Inner-sphere（在导向基团的作用下，金属催化剂与底物形成环金属中间体，随后与胺源反应生成C-H键胺化的产物）。每类C-H键胺化反应又分为分子间C-H键胺化和分子内C-H键胺化，通过图1可看出out-sphere模式下分子内C-H键胺化可用于含氮杂环的构建，然而仅可用于构建5-7元环。Inner-sphere模式下分子内C-H键胺化理论上可用于含氮杂环的构建，然而相关研究较少。因此作者在该方面开展了研究，成功构建出氮杂大环，为C-H键胺化领域做了进一步补充（图1）。

图1. C-H键胺化的分类及研究进展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者选择了以肟类底物出发进行研究，首先为证明该类底物能够形成环金属中间体，对其进行了初步研究。如图2所示，肟可以与原位生成的三价铑催化剂形成环金属中间体，产率高达99%（图2）。

图2. 肟与三价铑形成环铑中间体。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者设计了含有叠氮芳基骨架的底物3a，对反应的催化剂、添加剂、溶剂、温度等因素进行了优化，寻找出合适的反应条件。作者发现起始原料的浓度对反应产率影响较大，控制反应浓度为0.4 M时反应效果最好，产率高达94%。此时即便体系中存在另一分子的胺源，也不会出现分子间C-H键胺化产物，表明这类底物在该反应条件下具有分子内C-H键胺化的高选择性（图3）。

图3. 底物3a的反应条件优化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

随后，作者对不同的底物进行了分子内C-H键胺化研究，构建出一系列9元、10元、11元氮杂大环化合物。反应对于多数底物均具有较高的收率。值得一提的是，9元环产物中肟的构型为Z 型，而10元、11元环中肟的构型却为E 型（图4）。

图4. 分子内C-H胺化构建9、10、11元环。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

叠氮芳基骨架具有刚性，因此较容易发生分子内C-H键胺化，然而叠氮烷烃可以自由旋转扭曲，导致分子内C-H键胺化较难。作者研究了叠氮烷基底物与催化剂的反应模式（图5a），发现底物6与铑催化剂反应得到稳定的产物7。7非常稳定，无法转化生成分子内C-H键胺化产物。反应在标准条件下，得不到任何分子内C-H键胺化产物，相应的两分子底物可以通过分步反应（先分子间C-H键胺化再分子内C-H键胺化）得到C-H键胺化的大环产物。通过对反应浓度的优化，产物产率可达到52%（图5b）。该反应伴随着一定的聚合副产物（图5c）。

图5. 叠氮烷基骨架的反应模式。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

通过控制烷基链的长度，可成功构建22元、24元、26元、28元、30元、32元、34元、36元大环，产物中肟为E 构型（图6）。

图6. 叠氮烷基底物分子间反应用于大环构建。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

——总结——

Sukbok Chang课题组首次证明了inner-sphere模式下分子内C-H键胺化可用于氮杂大环的构建，采用含有叠氮芳基骨架的底物成功构建了9、10、11元环。叠氮烷基骨架的底物优先发生分子间C-H键胺化，随后发生分子内C-H键胺化，可用于构建22元、24元、26元、28元、30元、32元、34元、36元大环。

Chang的团队对图1所示领域都进行过研究，为C-H键胺化反应做出了重大的贡献，为C-N键的简便高效构建提供了非常有价值的方法。C-H键胺化领域的工作可用Chang最新发表于Chemical Review中的一张图高度概括，反应模式分成三种：C-H键活化胺化、C-H键插入胺化以及单电子转移C-H键胺化。常见的胺源有四种：R-N₃、RNH₂、RNHX、PhI=NR。sp/sp²/sp³杂化的 C-H键均可发生C-H键胺化反应（Chem. Rev., 2017, DOI: 10.1021/acs.chemrev.6b00644）。

正如Chang教授所说，C-H键胺化领域未来的发展方向可能为以下几方面：1.开发廉价过渡金属催化的C-H键胺化反应；2.寻找更为常见的胺源（例如直接使用胺类底物）用于C-H键胺化；3.开发更为环境友好的氧化剂用于C-H键胺化；4.将C-H键胺化应用于复杂底物的修饰。

Intramolecular Amido Transfer Leading to Structurally Diverse Nitrogen-Containing Macrocycles

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, DOI: 10.1002/anie.201700113