邻位锂化用于延伸化Boc保护的环状胺

chem有机方法2023-02-216.5K+

Beak and Lee 报道了利用Boc作为仲胺的活化剂，在s-BuLi/TMEDA条件下的α-锂化，生成偶极稳定的碳负离子，并和亲电试剂做亲电取代/加成反应，生成一系列α-取代的非对映衍生物产品。其中，Boc作为活化试剂可以很容易的引入和离去。这个方法适用于吡咯烷、哌啶和全氢氮杂䓬等环状底物，其中以吡咯烷系列活性最高、反应速度最快。

下面以哌啶系列为例来解释所得产品的立体选择性和区位选择性：

所得产品的立体选择性可以通过Boc-哌啶拔出α-碳连接平伏键的氢，生成稳定的过渡态和有机锂的络合物来进行解释。反应机理如下：

邻位锂化用于延伸化Boc保护的环状胺第1张

所得哌啶α位衍生物的区位选择性总结如下：

2-取代哌啶：生成2.6-二取代产物，以反式为主

3-取代哌啶：生成3-6-二取代的顺/反混合物

邻位锂化用于延伸化Boc保护的环状胺第3张

4-取代哌啶：生成2.4-二取代顺式产物

此类方法还可运用于桥环体系：

邻位锂化用于延伸化Boc保护的环状胺第5张

2014年，Vertex公司尝试用以下手型二胺代替TMEDA作为手型配体由于HCV药物Telaprevir片段的手性合成，可以得到高的对映选择性和非对映选择性（94:6 er and 90:10 dr）。

邻位锂化用于延伸化Boc保护的环状胺第6张

具体操作步骤：

向化合物16加入MTBE和化合物7，加入s-BuLi，保持反应温度低于-65℃。该混合物在-75℃至-70℃下搅拌5.5小时。向反应混合物中通入二氧化碳气体，保持温度低于-65℃。将溶液升温至22-25℃，并用饱和NaHSO₄淬灭。分离两相，有机相用饱和NaHSO₄洗涤，后续用NaOH溶液提取。水相用MTBE萃取，并将合并的水相pH值调整到2-3后，继续使用MTBE提取。将MTBE溶液在Na₂SO₄上干燥并过滤，并在真空中除去溶剂。将剩余的油溶解到MTBE中，加入庚烷后，将溶液搅拌1小时，得到白色浆液。将混合物冷却至5-10℃并搅拌1小时。加入庚烷，并将混合物再搅拌2小时。干燥白色固体，得到所需化合物8（收率约为25%）。

✎ 参考文献

[1] Beak, P.; Lee, W. K. J. Org.Chem. 1993, 58, 1109-1117.
[2] Beak, P.; Lee, W. K. J. Org. Chem. 1990, 55, 2578-2580.
[3] Krow, G. R.; Herzon, S. B.; Lin, G.; Qiu, F.; Sonnet, P. E. Org. Lett.2002, 4, 3151.
[4] Xiong, H.; Frietze W.; et al. Tetrahedron Lett.2010, 51, 6741.
[5] Tanoury, G. J.; Chen, M. Z.; et al. Org. Process Res. Dev.2014, 18, 1234−1244.

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