由酸制备α-卤代酮

一般情况下，酸先转化为酰氯，一种方法是酰氯和重氮甲烷或TMS重氮甲烷反应得到重氮酮，用相应的卤化氢处理即可高产率得到α-卤代酮。第二种方法是卤乙酰卤与N-甲氧基-N-甲基氯化铵反应得到weinreb酰胺，weinreb酰胺再和有机金属化物反应得到α-卤代酮。

一、重氮酮法

向化合物3A（0.7 g，4.3 mmol）在DCM（15 ml，2滴DMF）中的溶液中添加草酰氯（0.55 ml，6.47 mmol）。反应混合物在室温下搅拌10min，回流1h，然后在真空中除去溶剂。将残渣溶解在THF（8ml）中，然后将混合物冷却至0℃。然后缓慢加入乙醚中的重氮甲烷（42ml，21mmol），将反应液在0℃搅拌1h，然后在室温下搅拌2h。再次将反应混合物冷却至0℃，并缓慢加入1.2ml乙酸中35%的HBr。反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应液倒入冷却水中，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和氯化铵和盐水冲洗有机层，用硫酸钠干燥。在减压下浓缩溶剂，得到1gα-溴代酮3B（产率80%）。 

由于重氮甲烷制备比较危险（后附制备方法），可以直接买到相对稳定的TMS重氮甲烷用于反应，操作方便。

将（三甲硅基）-重氮甲烷（34 ml，67 mmol，20 M己烷溶液）逐滴加入乙腈（60 ml）中的乙基琥珀酰氯（5 g，303 mmol）溶液中，搅拌2 h后30 M in，再加入溴化氢（14 ml，在反应搅拌1h后，缓慢添加30%醋酸溶液）超过15min，在真空下蒸发溶剂。残渣溶解在乙酸乙酯中，用1 N NaOH和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，并在真空下蒸发，得到4.3g（64%）乙基 5-溴-4-氧opentanate。

Ref. :  J. Med. Chem.; EN; SIN48; 4; 2005; 926 - 934.

二、weinreb 酰胺法

苄基氯化镁（1.0 M，二乙醚，50.0 mL）用2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺（5.16 g，37.5 mmol）于THF（200 mL）中于-78℃下逐滴。将反应缓慢升温至室温过夜，并用1N盐酸淬火。分离各层，干燥有机相（Na2SO4），过滤，减压浓缩滤液。用快速柱层析法（硅胶，正己烷洗脱）纯化残余物，得到标题化合物。

重氮甲烷的制备

通过将加成漏斗和冷凝器连接到100毫升长颈蒸馏瓶上，组装反应和蒸馏装置。两个串联的接收烧瓶与设备连接，第二烧瓶包含一个感应管。在蒸馏瓶中放置一个溶液，在10毫升水中含有6克氢氧化钾，一个含有35毫升Carbitol（二甘醇单乙醚）和10毫升乙醚的溶液。将20~30ml乙醚置于第二接收瓶中，使感应管浸入乙醚中。两个接收烧瓶均冷却至0℃。将含有对甲苯磺酰-N-甲基-N-硝基酰胺（21.5 g，0.1 mol）的140 ml乙醚的溶液放入添加漏斗中。在温水浴中将蒸馏瓶加热至70℃。以太开始沸腾，在20分钟内开始逐滴添加对甲苯磺酰-N-甲基-N-亚硝胺溶液。不时旋转蒸馏瓶。约3g重氮甲烷（0.07mol）溶解在醚馏出物中。试剂应立即使用，不得存放。