光催化C(sp3)-H键的烷基化反应

C(sp²)-C(sp²)交叉偶联反应已成为许多生物活性分子合成的主导合成路线。为了提高发现新的强效药物和农用化学品的可能性，已出现了一种新的趋势，即增加分子中的sp³特征单元（所谓的Escape-from-Flatland策略）。因此，迫切需要开发一种新型的合成策略，以实现C(sp³)-C(sp³)键的构建。传统上，烷基-烷基偶联一直很难实现。直到近些年来，利用过渡金属催化，特别是利用镍基配合物，已取得重大的进展。然而，此类策略依赖于使用预官能团化的亲电试剂（如烷基卤化物）和亲核偶联底物（如有机金属试剂），并且通常需要使用高负载量的催化剂（需后期去除痕量金属杂质）。作为一种可替代性的策略，在无过渡金属的情况下，使用易得的试剂实现C(sp³)-C(sp³)键的构建，可促进相关药物化合物的后期官能团化。为了实现这一合成目标，作者选择了N-磺酰腙为底物，这是一种稳定的晶体化合物，很容易由相应的醛合成（Figure 1A）。值得注意的是，这些N-磺酰腙可作为极性和自由基加成的合适亲电位点，在脱去氮气和亚磺酸盐时，可构建C(sp³)-C(sp³)键。

为了实现无金属催化策略，作者认为，光催化氢原子转移（HAT）策略将有助于活化脂肪族C-H键，从而可从廉价的商品化学品中生成所需的亲核自由基，随后可加成到极性匹配的N-磺酰腙中。近日，荷兰阿姆斯特丹大学Timothy Noël课题组报道了一种使用二芳基酮作为光催化剂，实现了N-磺酰腙的脱氮烷基化反应（Figure 1B）。此外，使用乙醛酸衍生磺酰腙作为自由基前体，可实现酯类化合物的形式α-烷基化反应（Figure 1C）。同时，由于富电子烯烃和亲核烷基自由基之间的极性不匹配，导致这些化合物不能由作为自由基受体的普通的硅基烯酮缩醛（silyl ketene acetals）制备（Figure 1C）。值得注意的是，该策略可用于多种药物相关化合物的合成，如含有高苯甲型醚（homobenzylic ethers）、芳基乙胺、β-氨基酸等骨架的药物和天然产物（Figure 1D）。

首先，作者以4-三氟甲基苯基磺酰腙1a（作为自由基受体）和四氢呋喃（作为C-H供体）作为模型底物，进行了相关光催化HAT反应条件的筛选（Table 1A）。当以4,4’-二氯二苯甲酮（4-Cl₂-BP）作为光催化剂，在三氟甲苯（TFT）溶剂于390 nm照射下30 ^oC反应12 h，可以91%的收率得到烷基化酰肼产物2a。此外，为了进一步提高反应的实用性，作者进行了一锅法反应的研究（Table 1B）。研究表明，1a在上述标准条件下反应后，直接加入三当量三乙胺（TEA）并将反应混合物加热至80 ^oC反应1 h，可以90%的收率得到偶联产物3。

在获得上述最佳反应条件后，作者首先对4-三氟甲基苯基磺酰腙的底物范围进行了扩展（Figure 2）。首先，一系列具有不同电性取代的芳基磺酰腙，均可顺利进行反应，获得相应的产物3-20，收率为43-86%。同时，一系列杂芳基醛衍生的芳基磺酰腙，也是合适的底物，获得相应的产物21-26，收率为27-54%。其次，脂肪族醛衍生的磺酰腙，也与体系兼容，获得相应的产物27-28，收率为41-45%。值得注意的是，该策略还可用于一些种药物分子和天然产物的后期修饰，如丙磺酸、雌酮、阿塔鲁伦等，获得相应的产物29-34，收率为34-77%。

紧接着，作者对C-H供体的底物范围进行了扩展（Figure 3）。首先，一系列环状和线性的醚底物，均可顺利与1a反应，获得相应的产物35-42，收率为41-58%。其次，一系列环状和无环保护的二级胺，也与体系兼容，获得相应的产物43-53，收率为34-60%。此外，通过两步反应，各种脂肪族醚和胺可以很容易地进行偶联，获得相应的产物54-61，收率为35-85%。值得注意的是，该策略还可用于合成各种受保护的β-氨基酸衍生物，这是许多市场上治疗药物中常见的结构单元（如56-61）。

此外，作者还对反应机理进行了进一步的研究（Figure 4）。通过自由基捕获实验表明，反应形成碳自由基（Figure 4A）。KIE实验表明，HAT最有可能是决速步骤（Figure 4B）。量子产率测量表明，反应本质上是光催化的，自由基链要么不存在，要么效率低下。基于上述的研究，作者提出了一种可能的催化循环过程（Figure 4C）。首先，在吸收390 nm光子时，4-Cl₂-BP的激发态可使C(sp³)-H键发生断裂，生成亲核的烷基自由基63。该瞬态配合物可经极性匹配加成至64中，生成肼基自由基65。最后，自由基65与PC-H通过back-HAT过程，可获得Csp³-H烷基化产物66并关闭光催化循环。此外，以1aj作为初始底物，经四步反应，可获得二肽衍生物69。同时，以1aj作为初始底物，经四步反应，还可获得β-内酰胺71。