喹诺酮类抗菌药物介绍

喹诺酮（4-quinolones），又称吡酮酸或吡啶酮酸，是人工合成的含4-喹诺酮双环结构的化合物，广泛存在于抗菌、抗癌、抗HIV、抗结核、抗疟等药物中（如图1所示）。喹诺酮类抗菌药物最早是在1962年发现的，从上世纪七、八十年代开始广泛应用于临床，从早期的第一代喹诺酮类抗菌药物开始，通过对其结构的不断优化，喹诺酮类抗菌药物的抗菌谱、抗菌活性及药代动力学性质均得到了大幅度提升。目前喹诺酮类抗菌药物已成为继头孢类抗生素后临床上使用最为广泛的一类广谱、高效、低毒性的一线抗菌药物药物。

图1 多种药物分子中均含有喹诺酮结构

喹诺酮类抗菌药物是通过抑制细菌的DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，阻断细菌DNA复制，从而发挥抗菌作用。喹诺酮类抗生素自上世纪六十年代被发现，至今已有四代产品，早期的第一、第二代喹诺酮类抗生素由于药效差，不良反应严重，已基本被淘汰。目前临床上应用最多的是第三代和第四代喹诺酮类药物，因为它们的6位均被氟（F）原子取代，也称为氟喹诺酮类药物。其主要特点为母核6位碳上引入氟原子，相比第二代喹诺酮类药物增加了药物的脂溶性，对细胞的穿透力也变得更强，从而使得药物的吸收更好，在组织和体液中分布较广，提高了药物的半衰期，增强了其抗菌谱和抗菌活性。20世纪90年代后期至今，新研制的第四代喹诺酮类抗菌药物对肺炎链球菌等呼吸道常见细菌有抗菌活性，且对肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌等非典型病原体也有良好的抗菌活性。

Sharma等人在2015年报道了一系列新型的C-7位连接哌嗪取代基的氟喹诺酮衍生物。该系列化合物对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌均显示出显著的抑制活性。其中化合物1a和1b（如图2所示）被发现是最有效的抗菌剂，测试其在10、50和100 μg/mL浓度下对革兰氏阳性铜绿假单胞菌的抑制活性，抑菌圈分别为3.3、3.8和4.8 mm（化合物1a）和3.5、5.5和6.3 mm（化合物1b）。

图2 化合物1结构

Valad等人在2017年合成了一系列喹诺酮棒状香豆素衍生物，并对其进行了测试和评估，发现其对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌菌株均具有抗菌作用，其中棒状衍生物3（如图4所示）是一种有效的抗菌剂，对革兰氏阳性菌（Bacillus subtilis PTCC-1207）和革兰氏阴性菌（Escherichia coli PTCC-1047）的抑菌圈为36和32 mm。

图4 化合物3结构

Rajulu等人于2014年通过用异羟肟酸取代C-3位的羧酸合成了氟喹诺酮类的异羟肟酸衍生物作为强效抗菌剂。所有合成的衍生物都对大肠杆菌（E.coli）和肺炎克雷伯菌的生长表现出显著的抗菌活性。在合成的衍生物中，化合物4（如图5所示）对大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的MIC：4.00 ‑ 8.00 μg/mL。

图5 化合物4结构

咪喹诺酮类药物的广谱抗菌活性吸引了研究人员对其构效关系进行了研究，4-喹诺酮分子结构上的位置几乎都可以用不同的基团进行取代。通过对N-1、C-2、C-5、C-6、C-7和C-8位置的化学修饰，产生了许多具有不同的物理、化学、药代动力学和药理学属性的特征化合物（如图6所示）。该领域最重要的进步发生在20世纪80年代，即第一代喹诺酮类药物的发现。喹诺酮类抗菌药在N-1位置的结构变化空间较小，构效关系研究显示该位置需要一个体积相对较小的亲脂性基团（如环丙基和乙基）以维持高抗菌活性，如果N-1位置被三嗪类杂环、取代的烷基侧链（例如甲基碘化物，乙基碘化物，叔丁基溴，苄基溴化物等）或磷酸三乙酯取代，会导致喹诺酮类衍生物的抗菌活性变差。此外，C-2位置用溴甲基或者烯烃取代，可以维持其抗菌活性。喹诺酮的C-5位置引入羟基、甲氧基、巯基、硫甲基、甲酰基不会增加抗菌活性，但是该位点引入氨基却能增加对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌的抑制活性。喹诺酮类抗菌药在C-6位处取代基的抗菌活性顺序是：氟 > 氢 > 氨基 > 甲基 > 溴。喹诺酮C-7位置可以容纳多种取代基，当C-7位被烷基化的哌嗪、氨基嘧啶、7-噻唑肟、喹唑啉酮取代的哌嗪、三唑、大环内酯或者吡咯烷基取代时，均表现出优异的抗菌活性。此外，在C-8位置引入甲氧基、甲基、氯、氟、乙烯基、或者将8位苯环上的碳原子变成氮原子，都可能导致对厌氧菌产生强大的抑制活性。总的来说，第三代喹诺酮类药物相比第二代喹诺酮类药物，对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的抑制活性均有大幅提高。

图6 喹诺酮类抗菌药物的构效关系