在药物研发过程中，药物化学家一直都在寻求先导分子的结构修饰策略来改善其理化性质和药代动力学性质，其中一种常见的策略是用非经典的生物电子等排体（bioisosteres）代替芳环，例如用双环[1.1.1]戊烷（bicyclo[1.1.1]pentanes, BCPs）替代平面的对位取代芳烃（图1a），可以有效地提高药物分子的脂溶性、细胞膜穿透性和药物代谢稳定性，在新药研发中被广泛应用。此外，间位取代芳烃在药物分子和农用化学品中也很常见，但是目前尚未发现几何上精确的间位取代芳烃的生物电子等排体。最近，一些课题组使用（杂）双环[2.1.1]己烷和桥联取代的BCPs来构建其生物电子等排体（图1b），但是这些结构单元仍无法重建间位取代芳香环中显示的键矢量（bond vectors）。
近日，英国牛津大学的Edward A. Anderson教授课题组从[3.1.1]螺桨烷（1）出发成功合成了间位取代芳烃的生物电子等排体——双环[3.1.1]庚烷（bicyclo[3.1.1]heptanes, BCHeps，图1c），其桥头取代基矢量精确地复制了母体间位取代芳烃（分别为~119°和120°）。值得一提的是，[3.1.1]螺桨烷能以数克级规模进行合成，而且还是一种通用的前体，可发生各种基于自由基的转化以获得各种官能团化的BCHeps，包括药物类似物。吸收、分布、代谢和排泄（ADME）性质分析结果表明，BCHeps与其母体芳烃相比具有显著改善的代谢稳定性，证实了其应用于药物设计与发现的潜力。相关成果发表在Nature 上。
图1. 对位和间位取代芳烃生物电子等排体的比较，以及[3.1.1]螺桨烷的合成。图片来源：Nature
首先，作者设计了一种策略来合成[3.1.1]螺桨烷（1, 图1d）。具体而言：从市售的γ-氯酯3出发，经Kulinkovich环丙烷化、甲磺酰化得到中间体4，后者经TiCl4介导的环丙基-烯丙基氯化重排和二溴环丙烷化，以4步58%的总收率得到环丙烷5，该过程能以>30 mmol规模进行并且只需一次柱色谱纯化。随后，5与苯基锂（2 equiv）进行反应便可生成1，蒸馏后的收率为43-61%。需要指出的是，将1溶于二丁醚中（0.25-0.50 M）就可以在惰性气氛下于-20 °C储存数月。其次，作者通过计算对自由基（CH3•）和亲核试剂（NH2-）分别与1和2进行加成反应的势垒进行了比较（图2a），结果显示1同样易与自由基在桥头间C-C键上进行加成（1和2之间ΔΔG‡= –1.1 kcal mol-1），但1与阴离子的反应不太有利（ΔΔG‡=+5.4 kcal mol-1），这可能与阴离子加成过程中螺桨烷笼内电荷密度增加更多有关。
在此基础上，作者首先探索了原子转移自由基加成（ATRA）反应，这是一种从1获得二取代BCHeps的有效方法。如图2b所示，Et3B和Ir(ppy)3均能有效地催化一系列C-I键与1的加成反应并得到相应的BCHeps骨架，其中光氧化还原催化（Ir(ppy)3）更通用且产率更高，例如：α-碘代羰基化物（6a-6d）、苄基碘（6e-6f）、烷基碘（6g-6k）、杂芳基碘化物（6m）等，而Et3B引发的反应主要适用于亲电自由基（如：α-碘代羰基化物（6a、6b）、氮杂环丁烷（6h））。值得一提的是，在没有外部引发剂的存在下，向1中添加三氟碘甲烷就能得到间位CF3取代芳烃的生物电子等排体6n（收率：51%）。此外，烷基溴化物（如：溴代丙二酸二乙酯（6o）、溴代三氯甲烷（6p））也能以良好的收率转化为相应产物。重要的是，该反应还可实现各种药物类似物（6q-6t）的后期修饰，并得到相应的BCHeps衍生物。
另一方面，桥头胺取代基作为潜在的间位取代苯胺的生物电子等排体非常有吸引力。2020年，MacMillan课题组报道了碘鎓、[1.1.1]螺桨烷和N-杂芳烃的三组分金属光氧化还原催化反应（Nature, 2020, 580, 220-226），而作者则成功地实现了[3.1.1]螺桨烷的胺化反应（图2c），并以良好的收率得到唑/磺酰胺取代的BCHeps（7a-7g）。除了C和N中心自由基外，其它杂原子也能有效地与1反应（图2d）：其中硫醚8a和硒醚8b在室温下以定量产率形成，硫代磺酸盐（8d、8e）的加成是在加热下有效进行，而二硫化物（8c）则在UV照射下进行反应。另外，保护的半胱氨酸（8f）在乙醚中也能实现这一转化，进一步凸出其在肽修饰中的应用潜力。事实上，三肽（(L,L,D)δ-(α-aminoadipolyl)-Cys-Val，ACV）中类似的半胱氨酸残基在水性缓冲液中进行反应时提供了重排加合物9和10（图2e），这可能来自阳离子反应途径。虽然这种反应性差异尚不清楚，但是在生理相关条件下半胱氨酸的选择性S-烷基化是可能的。
图2. [1.1.1]螺桨烷和[3.1.1]螺桨烷反应性的理论分析和从[3.1.1]螺桨烷合成BCHeps。图片来源：Nature
如图3a所示，碘代BCHeps还能进行后续的衍生化：1）与芳基/杂芳基格氏试剂进行铁催化的Kumada交叉偶联反应，并以优异的产率提供相应的（杂）芳基 BCHeps（11a-11f）；2）在叔丁基锂的作用下进行锂化，然后与CO2或i-PrOBpin反应，分别得到羧酸-BCHep 11g和羟基-BCHep 11h（原位氧化后），后者是间苯酚的生物电子等排体。另外，作者还对几种BCHeps进行了X-射线结构测定以便更详细地研究骨架的几何形状（图3b），并主要考察两个取代基矢量角：exit矢量角α（m-芳烃约为120°）和out-of-plane矢量角ϕ（沿BCHep桥头间轴线的二面角，m-芳烃约为0°）。将BCHep固态结构与BCHep和等效间位芳烃的计算结构进行比较，结果显示两个角度（Δα=0-7°，Δϕ=3-11°）的一致性非常好，进一步证实了BCHep保留了m-芳烃关键的取代基几何形状。
图3. 晶体衍生物的BCHep功能化和拓扑分析。图片来源：Nature
值得一提的是，Kumada交叉偶联反应还可用于两种BCHep药物类似物的合成（图4a）。从偶联产物11e出发，经新戊酸酯水解、伯醇氧化得到羧酸13，后者与氨基吡啶14进行反应便可以三步53%的总收率获得抗癌剂Sonidegib的BCHep类似物（从1算收率为19%）。类似地，6j经交叉偶联/水解/氧化、酰胺形成、脱苄基和氨基甲酰化以六步16%的总收率得到BCHep-URB597，其母体间位芳烃为脂肪酸酰胺水解酶抑制剂。值得一提的是，计算结果再次揭示了BCHep-sonidegib与其母体药物之间矢量角α和ϕ的相似性（图4b）。最后，作者对BCHep的理化性质和药理学性质与母体芳烃进行了比较（图4c），结果显示每种药物/类似物的cLogP、拓扑极性表面积（TPSA）和溶解度都非常相似，这表明BCHeps可作为真正的间位芳烃生物电子等排体以在药物设计中运用。与BCP一样，BCHeps在小鼠和人类肝微粒体中的清除率低于其芳烃等效物，而膜通透性（Caco-2）则有所提高。此外，作者还测试了BCHep类似物的CYP抑制作用，结果显示其抑制作用要比相应的芳烃有所提高，但是BCHep-URB597对CYP1A2和CYP2C9的抑制作用却比URB597（IC50 < 10 μM）低7倍和3倍。总的来说，这些结果强调了BCHep骨架是有望改善候选药物的药代动力学和理化性质的结构单元。
图4. BCHep药物类似物的合成及药代动力学特征和代谢稳定性的比较。图片来源：Nature
总结
Anderson教授课题组的工作表明可以从[3.1.1]螺桨烷（以数克级规模合成）制备双环[3.1.1]庚烷（BCHeps），其桥头取代基可以精确地对应间位取代苯的几何形状。[3.1.1]螺桨烷还可以进行一系列基于自由基的转化以产生与药物相关的碳/杂原子取代的BCHeps。另外，通过比较ADME性质，BCHeps相对于其母体芳烃药物的代谢稳定性有所增强，进一步凸显出BCHeps作为间位取代苯生物电子等排体应用于药物设计的潜力。
Nature, 2022, DOI: 10.1038/s41586-022-05290-z
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