早期药物开发：将候选药物推向临床

研发一种有效治疗疾病的小分子药物是一项庞大而复杂的工程，涉及多个关键环节。其中从发现候选化合物到开展人体临床试验是早期新药开发至关重要的阶段，直接影响到该候选药物能否顺利推进至人体临床试验。早期开发工作失败，可能会错失本应进入临床试验的候选分子，使药物发现人员的努力化为泡影，也可能会错误地将理应被淘汰的分子推向临床，使数亿元的资金投入灰飞烟灭。正因如此，学习药物研究和开发，特别是早期药物、临床前药物研发，成药性研究相关的专业知识和成功经验，为即将进行正式临床试验的候选药物把好关、铺好路，就变得极为关键。

1.药物发现与开发（DDD）的现代研究主要基于系统生物学策略，在分子水平上理解疾病的潜在机制并开发先进的方法学工具，目前已取得了巨大的进步。但遗憾的是，这一进展并未推动新化学实体（NCE）成功批准率的显著提高。目前的现实甚至连差强人意都谈不上，每5000～10 000个NCE中往往仅1个能够获批，而每9个进入临床开发的化合物中仅1个能顺利上市。

2.为了应对这一情况并降低临床候选药物开发后期的失败率，当前的药物研究应致力于加强对DDD中特定步骤的关注。早期或临床前药物开发步骤，涵盖了所有基于监管指南的药理学和毒理学特征考量及药物非临床研究质量管理规范（GLP）、药品生产质量管理规范（GMP）相关工作，旨在将充分优化后的候选药物推进至人体试验阶段，并在药物发现的早期阶段以最佳的方式过滤掉“有害”化合物，有效提高成功率。

本书从原料药、药物产品、药代动力学与药效学、毒理学及知识产权五个方面详尽阐述了早期药物开发所涉及的各个方面，具体内容包括原料药工艺放大、杂质及质量控制、药代动力学、GLP毒理学研究，以及候选药物溶解度、晶型、盐形和制剂等诸多关键要素。此外，本书还详细论述了药物合作研究、知识产权和专利保护的经验及策略。本书作者大多具有大型跨国制药公司的多年工作经验，编写中除了阐述原理，分享经验外，还辅以生动形象的研究实例。

第1章 早期药物开发：将候选化合物推向临床 1
第一部分 原料药
第2章 原料药早期工艺开发概述 9
2.1 引言 9
2.2 API工艺开发概述 9
2.3 从药物发现到工艺开发的过渡 11
2.4 工艺开发的组织架构 13
2.5 工艺研发设备 19
2.6 总结 22
第3章 药物发现向药物开发的过渡 25
3.1 引言 25
3.2 1980年以前药物发现向药物开发的过渡 25
3.3 20世纪80年代药物发现向药物开发的过渡 27
3.4 20世纪90年代药物发现向药物开发的过渡 27
3.5 目前在BMS的实践 33
3.6 在小型生物技术公司中的应用 36
3.7 在CRO中的应用 37
3.8 总结 38
第4章 原料药成本：从药物发现到早期开发 41
4.1 引言 41
4.2 研究阶段 41
4.3 合成路线转化和扩展的策略 43
4.4 原料因素 44
4.5 包括制备色谱法在内的替代路线和技术的持续评估 44
4.6 初始产品成本预测 46
4.7 产品成本与集中生产时间周期 47
4.8 合成路线的转化和放大：策略选择 47
4.9 准备产品成本估算 48
4.10 附加花费 54
4.11 长期考虑 57
4.12 总结 58
第5章 工艺开发新技术 61
5.1 引言 61
5.2 合成生物化学 63
5.3 化学催化 74
5.4 连续化学 84
5.5 总结 91
第6章 有关沃替西汀和早期药物研发层面的思考 100
6.1 引言 100
6.2 沃替西汀的合成 101
6.3 沃替西汀的代谢产物 108
6.4 总结 113
第7章 HCV化疗药物4′-叠氮基-2′β-甲基-2′-脱氧胞嘧啶及其前药的合成工艺开发 117
7.1 引言 117
7.2 （2′R）-2′-脱氧-2′-C-甲基尿苷（10）的新合成路线 121
7.3 脱水和碘叠氮化反应步骤 125
7.4 C-4′位官能化 125
7.5 API的合成 128
7.6 固态选择 129
7.7 工艺安全 130
7.8 杂质研究策略 131
7.9 总结 133
第二部分 药物产品
第8章 溶解性与渗透性及其相互作用 139
8.1 引言 139
8.2 溶解度 142
8.3 渗透性 146
8.4 溶解度-渗透性相互作用 151
8.5 总结 153
第9章 原料药的固态性质 164
9.1 引言 164
9.2 非晶态和晶态：基本概念 165
9.3 原料药的物理性质 173
9.4 总结 178
第10章 盐和共晶的筛选 184
10.1 引言 184
10.2 筛选 185
10.3 盐/共晶的选择 195
10.4 放大 198
10.5 制剂注意事项 200
10.6 法规方面 205
10.7 案例研究 206
10.8 总结 207
第11章 降低粒径：从微米级到纳米级 217
11.1 粒径的战略计划和风险管控 217
11.2 粒径降低技术 218
11.3 粒径分析 221
11.4 生物利用度和期望的粒径 230
11.5 早期药物开发中基于降低粒径的制剂方法 233
11.6 上市药物制成纳米级晶体颗粒的优势 235
11.7 纳米级晶体颗粒的展望 237
11.8 总结 239
第12章 早期药物开发——从候选药物到临床试验 244
12.1 临床前制剂的选择 244
12.2 首次人体试验的制剂选择 250
12.3 总结 261
第13章 临床前研究药物纳米混悬剂制备实用指南及体内案例研究 266
13.1 引言 266
13.2 根据化合物性质和研究类型选择合适的制剂类型 268
13.3 微米混悬剂 270
13.4 纳米混悬剂 271
13.5 制备方法 273
13.6 确定体内剂量和给药途径之前的其他表征和考虑因素 279
13.7 案例研究 281
13.8 总结 286
第三部分 药代动力学与药效学
第14章 药代动力学和药效学的推理整合及其在药物发现中的重要性 293
14.1 引言 293
14.2 对靶点生物学的认识 295
14.3 浓度-响应关系和时间延迟 298
14.4 浓度和响应之间的实时差异 304
14.5 转化背景和选项 308
14.6 跨学科交流 310
14.7 总结 314
第15章 人体药代动力学和药效学的预测 317
15.1 引言 317
15.2 人体药代动力学预测 318
15.3 人体PK/PD预测 331
15.4 剂量预测 336
15.5 PK和PK/PD预测中不确定性的预估与传输 338
15.6 未来展望 338
第16章 小分子靶向抗癌药物的转化建模和仿真：酪氨酸激酶多重抑制剂克唑替尼和劳拉替尼的案例研究 344
16.1 引言 344
16.2 肿瘤学的转化药理学 345
16.3 定量M&S方法 346
16.4 案例研究：克唑替尼 351
16.5 案例研究：劳拉替尼 359
16.6 总结 365
第17章 定量和转化建模在药物发现和早期开发决策中的应用 373
17.1 引言 373
17.2 神经科学：预测新靶点的临床有效暴露量和剂量方案 376
17.3 糖尿病：利用平台方法在临床先导化合物和候补化合物之间进行双向转化和知识整合 379
17.4 抗菌药：半机械转化PK/PD模型用于指导药物联用临床试验中的最佳剂量选择 384
17.5 抗炎：根据与竞争对手候选药物的潜在差异性对比尽早制定决策 389
17.6 总结 390
第四部分 毒理学
第18章 临床前毒理学评价 399
18.1 概述 399
18.2 结论 413
第19章 非临床安全药理学 421
19.1 引言 421
19.2 历史背景 422
19.3 监管框架 422
19.4 在药物发现和候选药物选择中的作用 423
19.5 首次人体研究的准备 425
19.6 从非临床安全药理学到临床的转化 432
19.7 未来方向和当前讨论 433
19.8 总结 434
第20章 计算预测毒理学 438
20.1 引言 438
20.2 预测毒理学 439
20.3 预测建模 440
20.4 行业观点 445
20.5 监管观点 452
20.6 总结 454
第21章 先导优化中的基因毒性风险应对：PDE10A抑制剂案例研究 461
21.1 引言 461
21.2 先导化合物优化项目：寻找PDE10A抑制剂 462
21.3 基于转录分析的多重药理作用捕获 463
21.4 基于高内涵成像的独立确认 464
21.5 基于体外微核试验的转录特征验证 468
21.6 数据的整合 469
21.7 潜在的构效关系假说 470
21.8 总结 471
第22章 药物临床前开发的安全性和DMPK特性的综合优化：S1P1激动剂的研发历程 478
22.1 S1P1激动剂先导化合物的优化方案简介 478
22.2 尽早关注临床前安全性 480
22.3 大鼠芳香烃受体激活情况的观察 482
22.4 非啮齿动物中的CYP 1A自身诱导 483
22.5 芳香烃受体的生物学特性及其功能简介 484
22.6 AhR结合和CYP1A诱导在药物研发中的注意事项 486
22.7 数据反馈：先导化合物优化中的战略调整 487
22.8 反复实验确定候选药物分子 492
22.9 人体AhR激动剂试验 494
22.10 通过S1P受体选择性将心血管风险降至…低 495
22.11 剂量定位是先导化合物优化的重点 496
22.12 多个候选药物的开发 497
22.13 总结 497
第23章 从TRAIL到ONC201：癌症选择性相关通路靶向药物开发中安全性获益的案例研究 502
23.1 引言：毒性是临床试验失败的原因之一 502
23.2 在研究伊始即解决安全性问题：针对肿瘤特异性通路 502
23.3 …大限度提高疗效并降低毒性 505
23.4 利用临床前动物研究预测临床表现 507
23.5 将体内、体外研究经验应用于临床试验 509
23.6 总结 509
第五部分 知识产权
第24章 早期药物开发相关的专利法 519
24.1 引言 519
24.2 专利保护概述 519
24.3 专利保护的要求 521
24.4 专利侵权 524
24.5 药物研发概况 525
24.6 延长药品的生命周期 526
24.7 总结 532
第25章 专利保护策略 534
25.1 专利保护的效益 534
25.2 可专利性的要求 535
25.3 专利组合的重要性 537
25.4 专利组合的规划 539
25.5 专利申请的时间安排 543
25.6 专利申请的开展 545
25.7 通过其他申请扩大专利的覆盖范围 547
25.8 授权专利的修改 549
25.9 总结 551
第26章 知识产权：从仿制药和创新药的角度审视专利前景 552
26.1 引言 552
26.2 保护品牌药物的市场独占权 552
26.3 专利悬崖 555
26.4 专利挑战（第Ⅳ段）问题 557
26.5 禁令 558
26.6 仿制药公司的目标 561
26.7 创新药公司采用的策略 562
26.8 仿制药公司的策略 568
26.9 总结 571
第27章 药物合作开发中的专利注意事项 573
27.1 引言 573
27.2 什么是知识产权 574
27.3 合作研究开展之前 576
27.4 合作研究结束后的相关问题及专利问题 589
27.5 合作关系终止（倒闭或关系破裂）591
27.6 总结 592