虎皮楠Yuzurine类生物碱 Daphgraciline 的首次全合成

近日，南方科技大学李闯创教授课题组采用课题组首创的、特色鲜明的Type II [5+2] 环加成反应为关键策略，实现了虎皮楠Yuzurine类生物碱 Daphgraciline 的首次全合成。这一成果在线发表在国际顶级化学期刊 JACS 上。

虎皮楠生物碱（Daphniphyllum alkaloids）是天然产物当中一类极具多样性的生物碱家族。一百多年来，已有超过320个骨架结构复杂且多变的虎皮楠类生物碱被分离，依其结构类型可以细分为超过30个亚家族。近半个世纪以来，虎皮楠生物碱以其令人炫目的化学结构和丰富多样的生物活性（如抗肿瘤和抗HIV等），吸引了一大批有机合成化学家的持续关注。然而，绝大多数虎皮楠类生物碱都具有紧密和高张力的多环系笼状结构，其有机全合成的挑战极大。在上个世纪里，仅有Heathcock课题组通过仿生的策略完成了若干个结构相近的虎皮楠类生物碱。进入二十一世纪，特别是近十年来，相继有Carreira、李昂、Smith、Fukuyama、翟宏斌、Dixon、徐晶、高栓虎、Sarpong、李超、陆海华等十几个国内外课题组完成了超过二十个虎皮楠生物碱的全合成。这些漂亮的全合成工作，代表着合成化学家在虎皮楠生物碱的全合成研究领域取得了突破性进展。

然而，相对于结构复杂多样的数百个虎皮楠生物碱而言，绝大多数的虎皮楠生物碱还有待探索和合成研究。例如，含有近50个家族成员的Yuzurine这一类型虎皮楠生物碱，是目前已知的虎皮楠生物碱家族中的最大亚家族之一，该家族的首个分子Yuzurine于1974年被分离后，近半个世纪以来，该家族分子的全合成工作尚无报道。天然产物 Daphgraciline 是Yuzurine类型生物碱家族的代表性分子之一，该分子于1980年由Yamamura课题组首次从Daphniphyllum gracile Gage的树皮中分离得到，之后在2008年由郝小江教授课题组从Daphniphyllum macropodum Miq.的果实中再次分离得到，它含有一个空间上拥挤的[6-7-5-5-6]五环骨架，同时还具有一个独特的氮杂 [4.3.1] 桥环环系，一个罕见的含有半缩酮的螺环结构，以及两个共轭的四取代双键，该分子具有多个手性中心，包括2个相邻的全碳季碳中心（图1）。因此，天然产物 Daphgraciline 的合成非常具有挑战性。

图1. Daphgraciline分子及背景介绍。图片来源：JACS

逆合成分析中如图2所示，天然产物 Daphgraciline 可以由环氧4和丙烯酸甲酯3或它的衍生物，经过Ti(III)介导的环氧还原偶联反应得到，四环骨架4可以由化合物5通过缩环反应得到。化合物5可以由化合物7和格氏试剂6通过1,2-加成反应和分子内Diels–Alder反应（IMDA）制备。具有氮杂[4.3.1]桥环环系的化合物7，可以由化合物8通过李闯创课题组原创的Type II [5+2]环加成反应得到。最后，化合物8可以从商业可得的起始原料9和10经过简单的官能团转化制备。

图2. 逆合成分析。图片来源：JACS

具体合成路线如图3所示，化合物10经过DIBAL还原和TBS保护以93%的产率得到11。化合物11通过和正丁基锂发生锂-卤交换以“一锅法”分别与BOMCl和甲醛气体反应得到化合物12。化合物12和9经过Mitsunobu反应和脱保护得到13。接着，13经过Achmatowicz反应与乙酰化反应，以83%收率得到Type II [5+2]环加成反应前体化合物8。经过大量的筛选，发现使用二氢奎宁定（DHQD）作为碱，在体系加热到55 °C下，化合物8成功发生Type II [5+2]环加成反应进而高效地构筑了氮杂[4.3.1]桥环环系，得到化合物7。值得一提的是，该Type II [5+2]环加成反应在室温下也可以顺利发生，这为今后开发不对称的Type II [5+2]环加成反应提供了研究基础。

接着，制备的格氏试剂6对化合物7发生选择性的1,2-加成反应，以85%的收率得到IMDA反应前体化合物14。接下来，作者对IMDA反应进行了探索。经过大量优化，在封管加热条件下，化合物14的IMDA反应以85%的收率得到产物5和5a（dr = 2.3:1）。

图3. 四环骨架16的合成。图片来源：JACS

经过尝试多个缩环策略，最终发现通过benzilic acid-type重排反应可以顺利实现。为此，混合物5和5a经过双羟化反应和IBX氧化反应转化为二酮化合物15，无需纯化，粗品化合物15在强碱加热条件下，顺利发生benzilic acid-type重排反应，接着转化为甲酯化合物16。需要强调的是，IMDA产物5和5a均可发生benzilic acid-type重排反应，得到缩环产物16。化合物16经过双Chugaev消除后得到化合物17。化合物17在SmI2作用下，发生选择性的1,4-还原，接着用DIBAL还原酯基并用TIPS保护所得到的一级醇，得到化合物18。18的结构通过DIBAL还原产物18a的单晶衍射确认。

接下来需要实现选择性的C11–O键切断和构建环氧。经过筛选多种条件和底物后发现化合物18是最优选择，在Li/EtNH2的条件下，顺利切断C11–O键得到期望的二醇。值得一提的是，这一步发生了多个官能团转换。包括：(1) 区域选择性的切断C11–O键；(2) 脱除Ts和Bn保护基；(3) 化学选择性的氨基甲基化。接着在KHMDS和Ts-Im的条件下，二醇进一步转化为环氧19。然后作者对Ti(III)介导的环氧还原偶联反应进行了探索。需要强调的是，此反应之前从未用于复杂结构或胺类化合物中，而且该反应将在一个全碳季碳旁边产生一个新的全碳季碳中心，因此该反应极具挑战性。经过多次优化后，发现环氧19与丙烯氰在过量Ti(III)试剂以及70 °C加热条件下，以81%的收率得到单一的内酯20，其结构通过单晶衍射确认。内酯化合物20与乙基格式试剂发生加成反应，并在对甲苯磺酸的条件下得到缩酮同时脱除TIPS保护得到一级醇，进一步发生DMP氧化为醛和I2/KOH/MeOH条件氧化为甲酯21，其结构通过它的衍生物的单晶衍射确认。化合物21通过单线态氧的Schenck ene反应可以顺利转化为烯丙醇22。接着，化合物22以MgSO4为脱水剂在140 °C加热的条件下，顺利发生脱水并发生双键迁移以高收率一步得到 dehydrodaphgraciline (23)。化合物23在对甲苯磺酸用THF/H2O作溶剂的条件下，成功转化为天然产物 Daphgraciline。

在完成 Daphgraciline 的消旋体全合成之后，作者又进一步不对称合成了Type II [5+2]环加成的产物(+)-7。通过(+)-7，可以实现不对称合成天然产物Daphgraciline。

图4. 天然产物 Daphgraciline 的首次全合成。图片来源：JACS

小结

南科大李闯创教授课题组首次利用Type II [5+2]反应高效构建了氮杂[4.3.1]桥环环系，采用IMDA反应及benzilic acid-type重排反应构建了[6-7-5-5]四环骨架，通过Ti(III)介导的环氧还原偶联反应实现了螺环的构筑，最终实现了Yuzurine类型虎皮楠生物碱 Daphgraciline 的首次全合成。该合成策略为今后合成其它Yuzurine类型虎皮楠生物碱打下了坚实的基础。

简评：李闯创教授课题组首创的Type II [5+2]反应具有独特性、普适性、实用性，该反应作为关键策略已成功应用于多个挑战性极高的活性天然产物全合成中，比如：具有双环[4.4.1]桥环体系的甾体Cyclocitrinol的首次全合成（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 5365）、具有高张力桥头双键的二倍半萜Cerorubenic acid-III的首次全合成（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 2872）、具有[5.3.1]桥环体系的明星二萜分子Vinigrol的最短全合成（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 15773）。此次工作是Type II [5+2]反应首次应用在生物碱的全合成中。