不用芳基卤代烃芳基甲酸也能发生Sonogashira偶联反应

Sonogashira交叉偶联反应， Pd/Cu催化下芳卤或烯基卤代物和端基炔进行偶联的反应。此反应是一种引入炔基应用最为广泛高效的反应策略。此反应经典的亲电底物主要包括是芳卤与芳基拟卤代物，例如芳基磺酸酯。近年来，碘鎓盐、重氮盐、鏻盐以及锍盐等其他亲电底物参与的Sonogashira交叉偶联反应也被相继开发出来【(a) Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 6166−6169. (b) Angew. Chem., Int. Ed. 2010, 49, 4067−4070. (c) Org. Lett. 2014, 16, 2350−2353. (d) Org. Lett. 2017, 19, 5454−5457.】。

2021年，罗格斯大学的M. Szostak课题组报道了钯催化的芳基羧酸脱羧Sonogashira交叉偶联反应。反应中羧酸通过原位生成混酐进行活化，在Pd(OAc)2/Xantphos催化体系下脱羧生成芳基-Pd中间体，此中间体被端基炔捕获通过经典的Pd(0)/(II) 循环，从而实现了利用芳基羧酸作为亲电试剂的普遍适用的 Sonogashira交叉偶联反应 。此方法高效地实现了C(sp2)−C(sp)的构建，可以应用合成各种潜在的医药中间体。他们通过机理研究发现，在转金属化步骤之前，底物需要进行脱羰过程。

最佳的反应条件为：采用5 mol% Pd(OAc)2作为催化剂，10 mol% Xantphos作为配体，DMAP作为碱，同时加入piv2O作为添加剂，二氧六环作为反应溶剂，反应温度为160 ℃。与经典的 Sonogashira交叉偶联反应 不同，加入铜催化剂反而不利于反应进行。作者对底物应用范围进行了筛选，芳环上具有吸电子与供电子基团的底物均能够与标准反应条件良好兼容。对于底物中取代基立体与电子效应的影响不敏感。含有卤代烷基的炔烃也能很好的适用于此反应条件。

反应机理

作者通过机理研究发现，芳环中带有吸电子基团取代的苯甲酸底物具有更高的反应活性，具有较高立体位阻的苯甲酸底物具有较高的反应活性，这与通过酰基钯配合物立体效应，进而有利于脱羰过程的实验事实相一致。富电子基团取代的的乙炔底物具有更高的反应活性。此反应先进行脱羧，形成芳基-Pd(II)中间体, 插入炔基，催化循环和经典的 Sonogashira交叉偶联反应 相同。

反应操作

General Procedure for Decarbonylative Sonogashira Cross-Coupling of Carboxylic Acids.

An oven-dried vial equipped with a stir bar was charged with carboxylic acid (neat, 1.0 equiv), alkyne (neat, 4.0 equiv), Pd(OAc)₂ (typically, 5 mol%), 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene, XantPhos, (typically, 10 mol%), 4-dimethylaminopyridine (typically, 1.5 equiv) and trimethylacetic anhydride (1.5 equiv), placed under a positive pressure of argon, and subjected to three evacuation/backfilling cycles under high vacuum. Dioxane (0.20 M) was added with vigorous stirring at room temperature, the reaction mixture was placed in a preheated oil bath at 160 °C, and stirred for the indicated time at 160 °C. After the indicated time, the reaction mixture was cooled down to room temperature, diluted with CH₂Cl₂ (10 mL), filtered, and concentrated. The sample was analyzed by 1 H NMR (CDCl3, 500 MHz) and GC-MS to obtain conversion and yield using internal standard and comparison with authentic samples. Purification by chromatography on silica gel (ethyl acetate/hexane = 1/20) afforded the title product.

参考资料

Decarbonylative Sonogashira Cross-Coupling of Carboxylic Acids；Chengwei Liu and Michal Szostak *； Org. Lett. 2021, 23, 12, 4726–4730。