色酮骨架在抗神经退行性疾病药物中的应用

神经退行性疾病，即阿尔茨海默病或帕金森病，涉及中枢神经系统的进行性退化，会导致记忆丧失和认知障碍。目前的治疗方法可缓解一些身体或精神相关的症状，但无法治愈这些疾病。因此，人们迫切需要一种有效的治疗方法来改善患者的生活质量。研究者开发了几种新型的与神经退行性疾病相关的生物靶点抑制剂，例如乙酰胆碱酯酶（AChE）、丁酰胆碱酯酶（BuChE）、糖原合酶激酶3β（GSK3β）、单胺氧化酶A和B（MAO-A和MAO-B）、质膜氧化还原酶等抑制剂。另外，研究者发现还可利用小分子分解错误折叠的蛋白质，包括τ-蛋白质、淀粉样蛋白-β（Aβ）、TAR DNA结合蛋白（TDP-43）、α-突触核蛋白等来治疗神经退行性疾病。这些药物分子中，部分是由极具优势的色酮骨架合成的（图1），基于色酮还可开发结构多样化的候选药物。

图1. 含色酮骨架的分子对不同生物靶点的抑制活性

色酮源自大自然，研究人员不断尝试从天然产物中鉴别和分离新的色酮。最近Kittisrisopit等人从来自土壤放线菌Microbispora sp.TBRC6027中鉴定并分离出九种新的色酮类似物1(A-I)（表1），并在体外测试了其神经保护活性。结果显示，在1 ng/mL浓度下，大多数化合物的神经保护活性为44-53%。该研究表明，所报道的色酮衍生物可用作设计神经保护剂模型。

表1. 从土壤放线菌中分离的天然色酮衍生物1的化学结构

do Nascimento等人从阔叶植物大叶的甲醇粗提物中分离出C-糖苷色酮，命名为macrolobin 2（图2）。研究表明，macrolobin对AChE具有显著的抑制活性，IC₅₀值为0.8 μM，并具有一定的抗菌活性。结果表明，macrolobin 2结构被进一步修饰，可成为治疗阿尔茨海默病的良好AChE抑制剂。

图2. 来自阔叶植物大叶的macrolobin 2

Hiep等人从柘木果实提取物中分离出十种新的异黄酮以及一些已知的异黄酮，并分析了它们对6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的SH-SY5Y细胞死亡的神经保护作用。该研究筛出了最有效的化合物3（图3），其对SH-SY5Y细胞的EC₅₀值为0.5 μM。

图3. 从柘木果实提取物中分离的化合物3结构

Li 等人研究化合物4（图4）并分析了其抗癫痫的作用，发现其是通过调节星形胶质细胞表型维持全身稳态而表现出显著的抗癫痫作用。研究者还报道了4在戊四唑诱导的癫痫大鼠和PC12细胞中可抑制神经元自噬和凋亡。这些结果表现了色酮在神经发生中的重要性，它可用于开发不同靶向治疗的新分子。

图4. 化合物4的结构

研究者利用色酮骨架设计和开发了具有不同生物学特性的多功能性治疗小分子。为了开发新的基于色酮的MAO-A和MAO-B抑制剂，用于治疗神经退行性疾病，Takao等人报道了一系列具有抑制活性的2-唑基色酮衍生物（图5）。研究表明，该衍生物中化合物5对MAO-A显示出最有效的抑制活性，IC₅₀值为0.023‑0.32 μM，而化合物6对MAO-B显示出最有效的抑制活性，IC₅₀值为0.019‑0.73 μM。该研究强调了2-三唑基色酮在设计新的MAO抑制剂中的重要性。

图5. 2-唑基色酮衍生物的合成路线

Wang等人报道了一系列苄氧基取代的小分子，并测试了其单胺氧化酶抑制活性。结果表明，大多数化合物对MAO酶表现出有效的抑制活性，且提高了经神经毒素处理过的PC12细胞的存活率。其中化合物7（图6）对MAO-B和MAO-A的IC₅₀值分别为15.62 nM和13.61 μM。化合物7对6-OHDA和鱼藤酮神经毒素处理的PC12细胞显示的存活率分别为115%和106%。该结果强调了色酮骨架对于开发帕金森病治疗分子的重要性。

图6. 苄氧基取代衍生物7的合成路线

Nesi等人提出了一系列基于色酮的新型抗阿尔茨海默症药物，具有AChE和BuChE抑制活性，以及对自身介导的β-淀粉样蛋白（1-42）聚集也具有显著抑制作用。研究表明，2-色酮羧酸衍生物8（图7）对BuChE的IC₅₀为511 nM，并且能够在500 nM浓度下对AChE的抑制达到22%，对自身介导的β-淀粉样蛋白聚集的抑制达到67%。

图7. 2-色酮羧酸衍生物8的合成路线

Wang等人开发了一种新的多靶点定向配体，用于抑制胆碱酯酶和单胺氧化酶。研究表明，化合物9（图8）是最有效的BuChE、AChE和MAO-B抑制剂，IC₅₀值分别为5.24、0.37和0.272 μM。化合物9作为一种混合型抑制剂，可同时与AChE的外周和活性位点结合，还充当MAO-B的竞争性抑制剂。因此，化合物9可用于开发新的强效抗神经退行性多靶点药物先导分子，其对大鼠嗜铬细胞瘤（PC12）细胞的毒性也在限定范围内。

图8. 化合物9的结构

RSC Med. Chem. 2022, 13, 258-279.