常见三氟甲基化试剂的制备及反应

氟是地球上平均丰度（950 ppm）排名第十三的元素，其主要在自然界以原生的矿石化合物存在，如萤石（CaF₂），氟磷灰石（Ca₅F(PO₄)₃），冰晶石（Na₃AlF₆）和黄玉（含氟铝硅酸盐矿物）。虽然，含氟的无机化合物在自然界存在广泛，但含氟的天然有机化合物只有12个(这个数字存在争议，但天然含氟有机物确实少），大多数的含氟有机物还是通过合成的方式得到^[1]。氟原子相比于其他原子具有较小的半径（除氢原子外最小）以及最大的电负性等独特的性质（这两大性质决定了C-F键独一无二的特性），将其引入药物分子中可以调节药物分子的酸性、亲脂性、代谢稳定性等生理活性^[2]。目前，市场上的含氟药物和农药的种类已多达30-40%^[3]。材料分子中将氟原子引入也可以改变材料的性能，使材料具有不易老化、低易燃性、低折射率、低介电常数等优异的材料性能^[4]（Figure 1-1）。因此，有机氟化学是现代有机化学中独特且重要的一门分支。

Figure 1-1 含氟原子的医药，农药和材料分子

目前，工业上的有机氟化反应的起始是氢氟酸和氟气，其制备过程利用萤石（CaF₂）与浓硫酸（H₂SO₄）反应得到氟化氢气体（萤石：氟化学工业的源头），随后将氟化氢气体液化得到氢氟酸，在进行电解氢氟酸得到氟气。最后将氢氟酸或者氟气与有机物反应得到相应的含氟化合物。但是，氟化氢或者氟气并不是一类环境友好的氟化试剂，同时会对设备有一定腐蚀且操作不简便，技术成本也需提高^[5]（Figure1-2）。

Figure 1-2 HF和F₂的来源

如何安全且高效地将氟原子引入有机分子中是氟化学发展的方向和前进动力（Figure1-3）。因此，早期有机化学家开展了以CF₃OF^[6]，FClO₃^[7]等能够提供F⁺的含氟试剂。这些试剂也被称之为“亲电氟化试剂”，但这些试剂依旧不够稳定且高效。随之，Umemoto课题组^[8]和Des Marteau小组^[9]分别报道了N-F类的亲电氟化试剂。同时，为了使亲电氟化试剂更加稳定，对底物的氟化位点的选择性更好。Banks小组开发了一种TEDA的四氟硼酸盐的N-F试剂，商品名为Selectfluor，以及以BBI（双苯磺酰亚胺）为母体的N-F试剂，其商品名是NFSI^[10]。相比较发展迅猛的亲电氟化试剂，亲核的氟化试剂多为金属氟化物^[11]、DAST^[12]以及Deoxofluor^[13]。其中，金属氟化物在氟化反应过程中，由于溶剂效应和氢键作用，这大大降低了F^-的亲核性，而且大多数金属氟化物多为碱金属或者碱土族金属，在反应中具有较强的碱性，会使反应过程中存在消除反应的可能^[14]。尽管DAST等这类具有N-S-F结构的亲核氟化试剂的底物适用性高，官能团耐受性好，操作简便（与SF₄比较）^[15]，但在一定温度下DAST这类试剂在反应过程中会发生爆炸^[16]。

Figure 1-3 亲电氟化试剂和亲核氟化试剂的来源

相比于其他的含氟化合物而言，含有三氟甲基的有机化合物的种类的比重较大。主要原因是三氟甲基具有稳定的C-F键，较强的吸电子效应而且将三氟甲基引入有机化合物中显著改变化合物的脂溶性和代谢稳定性^[17]。例如，用于消炎的药物Flufenamatealuminum、治疗皮肤病的Ufenamate、镇痛消炎的Etofenamate以及抗病毒药物Letermovir等均含有CF₃基团（Figure1-4）。

Figure 1-4 含三氟甲基的活性分子

如何安全且高效地将三氟甲基基团引入目标分子中是有机氟化学最有潜力的课题之一。向母体化合物中引入三氟甲基主要有两种方式：第一种是利用三氟甲基试剂法，即亲核、亲电以及自由基三氟甲基化试剂直接引入；第二种是利用三氟甲基合成砌块法通过相应的有机反应将含有三氟甲基的有机小分子直接引入所需构建的目标分子中。本文主要对一些代表性的三氟甲基化试剂和反应进行介绍。

三氟甲基化试剂的优势是，在合成反应的任何过程中均可以将CF₃基团引入有机分子中。为了满足生产及生活中对含三氟甲基化合物的需求，越来越多的含三氟甲基的试剂被开发出来。本节简单地介绍陈试剂，Ruppert-Prakash试剂（TMSCF₃），Umemoto试剂，Togni试剂和Langois试剂（CF₃SO₂Na）参与的三氟甲基化反应研究（Figure1-5）。

Figure 1-5 三氟甲基化试剂的来源

1989年，中科院上海有机所陈庆云院士小组报道了含有FSO₂CF₂COOMe这类结构的新型三氟甲基化试剂^[18]。该试剂以四氟乙烯为原料与三氧化硫反应合成氟代环丁磺酸酯，随后在甲醇或者甲醇钠作用下即可得到（Scheme 1-1）。

Scheme1-1陈试剂的制备

该试剂的反应过程是与陈试剂与一价铜盐作用，在脱出二氧化碳和二氧化硫得到二氟卡宾，二氟卡宾与氟负离子反应得到三氟甲基负离子，得到的CF₃^-与一价铜盐作用生成三氟甲基铜盐，随后与卤代烃发生亲核取代反应，从而得到相应的含三氟甲基的化合物（Scheme 1-2）。该型试剂反应的效果良好，且成本较低，已被广泛用于各类三氟甲基化合物的合成当中^[19]。

Scheme1-2 陈试剂参与的亲核三氟甲基化反应

随着，自由基化学发展以及光催化技术的应用，陈试剂也可作为氟化自由基试剂。其在碘化钾的作用可产生二氟甲基自由基，能与烯烃或者醛作用的到二氟化的产物。同时，在光催化剂的作用下，产生二氟乙酸乙酯自由基与底物作用得到含有二氟乙酸乙酯结构的产物（Scheme 1-3）^[20]。

Scheme 1-3陈氏试剂参与的二氟甲基化反应

TMSCF3又被称为Ruppert-Prakash试剂，是目前应用最为广泛的三氟甲基化试剂之一。Ruppert小组在1984年开发了一种商业易得且相对稳定的氟烷基硅化合物。之前的制备方法需要利用金属试剂或者膦或者胺试剂形成中间体与环境不友好的三氟甲基溴甲烷或者三氟甲基碘甲烷反应。Prakash小组改进了合成方法并将其用于亲核三氟甲基化反应当中，直接利用氟仿作为三氟甲基源在强碱KHMDS的作用合成不同取代基的TMSCF₃试剂^[21]（Scheme 1-4）。

Scheme 1-4 Ruppert-Prakash试剂的制备

该试剂的反应一经报道，就受到有机氟化学家们的关注。Ruppert-Prakash试剂能够与醛，酮等羰基化合物以及含有杂原子（S）的底物反应得到相应的三氟甲基产物，TMSCF₃试剂也可作为二氟甲基试剂用于合成二氟环丙烷等含有二氟甲基的化合物^[22]。同时，作为亲核的三氟甲基试剂也可以在氧化剂的存在下，生成三氟甲基自由基与底物发生氧化偶联三氟甲基化反应^[23]（Scheme 1-5）。

亲电的三氟甲基试剂在反应中将CF₃⁺引入有机反应，反应适用范围广。目前，使用最为广泛的亲电三氟甲基试剂主要是Umemoto试剂和Togni试剂（Figure 1-6）。

1990年，Umemoto小组发展了一类稳定且操作容易的亲电的三氟甲基试剂^[24]。此试剂一经问世就得到了氟化学家的青睐，实现了不同类型底物的亲电三氟甲基化反应^[25]（Scheme 1-6）。值得一提的是，Umemoto等人开发出了第二代Umemoto试剂，该试剂一锅法即可制备，成本大大降低（10.1021/acs.joc.7b00669）。

Scheme 1-6 Umemoto试剂的制备和参与的反应

为了使亲电的三氟甲基化反应更为简便高效，Togni小组开发了以邻碘苯甲酸为母核，通过氧化得到的高碘型的亲电的三氟甲基试剂^[26]。该试剂具有宽泛的底物适用性，良好的官能团耐受性^[27]。随后，为了使Togni试剂的制备易于商业化，Togni实现了该试剂的一锅法合成，大大简化了该试剂制备的步骤^[28]（Scheme 1-7）。

Scheme 1-7 Togni试剂的制备和参与的反应

与其他的自由基三氟甲基化试剂，Langlois试剂在反应过程中主要是通过氧化反应产生三氟甲基自由基。且该试剂具有易制备，易存储，生产成本低等优点，被广泛用于三氟甲基化反应^[29]（Scheme 1-8）。

Scheme 1-8 Langlois试剂的制备和参与的反应

参考文献：

1．Eur.J. Org. Chem. 2011, 18, 3261.

2．a) Chem. Rev.2016,116, 422. b) J. Med. Chem.2008, 51, 4359. c) Science2007, 317, 1881.

3．Chem.Rev.2014, 114, 2432-2506.

4．a)Chem. Rev.2015, 115, 8835. b) J. Fluorine Chem.2005, 126, 221.

5．a)J. Fluorine Chem.2007,128, 90. b) Chem. Rev. 1986, 86, 997. c) J. Emerg. Med.1992, 10, 163

6．Chem. Commun. 1968, 804.

7．a) Chem. Commun. 1968, 806.b) Inorg. Chem.1979, 18, 2619.

8．a) J. Org. Chem.1995, 60, 6563. b) J. Org. Chem.1998, 63, 3379.

9．a)J. Am. Chem. Soc.1987, 109, 7194. b) J. Fluorine Chem. 1991, 52, 7.

10．a)Acc. Chem. Res.2004, 37, 31. b) J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1992, 595. c) Synlett1991, 187. d) Chem. Soc. Rev.2005, 34, 1031.

11．a)J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 2250. b) J. Am. Chem.Soc.2006, 128, 16394. c) Science2009, 325, 1661.

12．J. Org. Chem. 1975, 40, 574.

13．J. Org. Chem.1999, 64, 7048.

14．Chem. Commun. 2012, 48, 2929.

15．J. Org. Chem.1978, 43, 1090.

16．J. Fluorine Chem.1989, 42, 137.

17．Chem. Rev.2016, 116, 422. b) J. FluorineChem.2014, 167, 16. c) Pest Manag. Sci.2010, 66, 10. d) Chem. Soc. Rev.2008, 37, 320.

18．a)Bull. Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci.1960, 9, 792. b) Bull. Acad. Sci.USSR, Div. Chem. Sci.1960, 9, 966. c) RSC Adv. 2016, 6, 50250.

19．a)J. Am. Chem. Soc.1986, 108, 832. b) Bioorg. Med.Chem. Lett. 1997, 7, 3113. c) Eur. J. Org. Chem.2005,2005, 3680. d) J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 14004. e) Org. Proc. Res. Dev.2014, 18, 528.

20．a)J. Org. Chem.2012, 77, 5461. b) J. Fluorine Chem. 2013, 150, 53. c) Org. Lett.2016, 18, 5130. d) Chin. J. Chem.2018, 36, 1024.

21．a)Tetrahedron Lett.1984, 25, 2195. b) Science2012, 338, 1324.

22．a)Org. Biomol. Chem.2013, 11, 6703. b) Angew. Chem.,Int. Ed. 2011, 50, 7803. c) Chem. Commun.2012, 48, 9610. d) Org. Lett.2008, 10, 605. e) Chem. Commun.2011, 47, 2411. f) Angew. Chem., Int. Ed.2012,51, 9535.

23．a)J. Fluorine Chem. 2012, 140, 88. b) Chem.-Eur. J.2013, 19, 9104. c) J. Am. Chem.Soc. 2012, 134, 1298.

24．Tetrahedron Lett.1990, 31, 3579.

25．Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 6580.

26．Chem.-Eur.J.2006, 12, 2579

27．Chem. Rev.2015, 115, 650.

28．J. Org. Chem. 2013, 78, 6763.

29．Adv. Synth. Catal.2014, 356, 2895.