用两个中国课题组发展的反应做天然产物全合成

天然产物全合成是现代化学中最具挑战也最具创新性的研究领域之一。天然产物全合成不仅是一门实用和重要的科学，它也被称为“艺术”，这主要是因为它需要化学家提出创新性的策略，具有很强烈的个人色彩。化学家针对目标分子的结构特点以及自己掌握的反应和合成偏好，会提出多种反应的组合来合成天然产物。这些反应的组合就称为全合成的策略。新反应的发现将会为合成化学家提供更多选择，创造出更多新策略，从而可以更加高效合成目标天然产物和药物分子。近年来中国化学家在新反应发展上取得了非常多的进展，一些反应已成为全合成领域的重要工具。比如北京大学余志祥课题组发展的[3+2+1]反应，已被用于Galanthamine、Gracilamine、α-Agarofuran、clovan-2,9-dione（这四个分子的合成由余志祥课题组完成）及ent-Kaurane Diterpenoids（由北京大学雷晓光课题组完成）等分子的全合成（图1）；常州大学史一安课题组发展的氢甲酰化反应也被南方科技大学的徐晶课题组应用于(+)-caldaphnidine J等分子的全合成（图2）。最近，余志祥课题组将他们发展的[3+2+1]环加成反应与史一安课题组的氢甲酰化反应相结合，完成了clovan-2,9-dione的第二代全合成，该路线将原来的第一代15步消旋合成缩短到9步（第一代的全合成也用到课题组的[3+2+1]反应）。如果再通过额外的两步氧化还原反应来合成[3+2+1]反应的手性底物，则该合成策略可实现11步的目标分子不对称全合成。相关工作发表于Organic Letters。这是在全合成领域中利用两个中国课题组所发展的反应作为关键反应来合成天然产物为数不多的例子之一。

图1. 余志祥课题组发展的[3+2+1]环加成反应和合成的天然产物

图2. 史一安课题组发展的氢甲酰化反应及其在(+)-Caldaphnidine J全合成中的应用

Clovane型倍半萜，包括clovan-2,9-dione、clovene以及rumphellcolvanes B、D、E，具有特殊的三环桥环骨架和三个季碳中心（图3）。这些天然产物大部分从柳珊瑚Rumphella antipathies 中分离而来，最近也有报道从Phyllidia ocellata 分离得到两种新的clovane型倍半萜：2-isocyanoclovene和2-isocyanoclovane。Clovane型倍半萜具有广泛的生物活性，例如clovan-2,9-dione对人体中性粒细胞有强抑制作用，clovanemagnolol在 0.01 μM时显著增强胚胎皮质神经元的神经突生长，新发现的2-isocyanoclovene和2-isocyanoclovane也具有很强的抗疟疾作用（抗Plasmodium falciparum，IC50 0.26−0.30 μM）。这些生物活性及骨架的特殊性促使合成化学家开发了不同策略来实现这些天然产物的全合成。

图3. Clovane型天然产物。图片来源：Org. Lett. 

在clovan-2,9-dione的第二代全合成中，余志祥课题组设计了[3+2+1]环加成反应与氢甲酰化反应/aldol（羟醛缩合）反应相结合来构建ABC环的策略。实际上，使用氢甲酰化反应是他们探索此分子全合成时最初的设计，但经典的铑催化氢甲酰化反应并不能得到相应产物，这可能是由于[3+2+1]环加成反应产物中的乙烯基与桥头季碳原子相连，使得反应位阻较大，同时经典氢甲酰化反应往往需要高压合成气，阻碍了在实验室条件下的进一步尝试。史一安课题组开发的氢甲酰化反应使用HCOOH/Ac2O代替H2/CO，在Pd(OAc)2条件下即可实现相应转化，同时能兼容大位阻、多取代的烯烃，这无疑与余志祥课题组设计的策略相契合。

图4. Clovan-2,9-dione的消旋全合成。图片来源：Org. Lett. 

基于以上设计，余志祥课题组从常用砌块2出发（图4），在钯催化条件下制备烯丙基硼酸酯III，随后在原位与3发生烯丙基硼化反应，即可以62%的收率得到关键中间体(±)-4。与之前的3步法相比，一锅法烯丙基硼化反应可以更加快速地得到乙烯基环丙烷底物。(±)-4经过苄基保护可以86%的产率得到[3+2+1]环加成反应的底物5。随后，他们尝试了关键的[3+2+1]环加成反应，在[Rh(CO)2Cl]2、0.2 atm. CO、100 °C条件下，可以顺利得到环加成产物的反式异构体trans-6和顺式异构体cis-6 (3.5:1)，总产率为73%。主要异构体trans-6在LDA/MeI/HMPA条件下可以顺利转化为甲基化产物7，总产率为79%（dr = 4.6:1）。

在完成AB环构建后，研究者接下来尝试了史一安课题组的氢甲酰化反应。他们首先尝试了文献报道的反应条件，尽管观察到了相应产物但底物转化率很低，随后他们进一步筛选了反应条件。幸运的是，在提高添加剂当量、催化剂载量和延长反应时间后，底物转化率得到了提高，研究者顺利以29%收率得到8，35%的产率得到三环产物9（该化合物的结构通过X射线单晶衍射表征得以确定）。研究者推测醇8的生成是由于甲酰化产物在长时间反应中被Pd(OAc)2/HCOOH还原，8也可以简单地通过氧化/aldol反应以两步43%的产率转化为9及其非对映异构体。成功构建目标产物的ABC环后，研究者需要对氧化态进行调整。9在盐酸条件下与TsNHNH2反应转化成腙10，随后与儿茶酚硼烷反应发生1,2还原以42%的两步产率得到11。紧接着可以将11在H2、Pd/C条件下脱除苄基保护并还原双键得到二醇12。最后12被PDC氧化以80%产率得到了1，由此完成了clovan-2,9-dione的消旋合成。

图5. 光学纯底物(+)-4的合成。图片来源：Org. Lett. 

Clovan-2,9-dione的不对称合成也可以通过使用光学纯的[3+2+1]底物(+)-4来实现（图5），这一策略也在第一代合成中得到了验证。研究者通过对(±)-4进行氧化，随后(S)-CBS还原得到了光学纯底物(+)-4，由此也可以通过额外的合成步骤实现clovan-2,9-dione的不对称全合成。

总结

余志祥课题组将他们的[3+2+1]环加成反应与史一安课题组的氢甲酰化反应相结合，完成了clovan-2,9-dione的第二代全合成（图6）。相信未来会有更多中国科学家发展的反应成为化学家用于天然产物和药物分子合成的重要工具。上述研究工作是在余志祥教授指导下由课题组的周艺、秦俊龙、徐文波完成的。

图6. [3+2+1]反应和氢甲酰化反应以及它们在天然产物Clovan-2,9-dione中的应用

Org. Lett., 2022, 24, 5902–5906. DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02111