化学经纬
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药物结构错了?你可能申请了一个假专利……

chem药物研发4.0W+

题记:这件事情水太深,笔者只负责尽可能客观地讲故事


本故事的主角是大名鼎鼎的美国斯克里普斯研究所(The Scripps Research Institute,TSRI)生物技术公司Oncoceutics,因为一个药物专利双方产生纠纷,争夺持续了三年还没结束。而其中究竟发生了什么,且听娓娓道来……


这场药物专利之争源于将要介绍的药物分子,ONC201,它的基本骨架是由两个六元环与一个五元环稠合而成,具有潜在的抗癌活性,获得专利授权的Oncoceutics甚至已经在准备进行临床试验。一切看起来都顺风顺水,但让人意想不到甚至哭笑不得的剧情转折出现了——有人站出来指出专利里ONC201的化学结构式是错的,并且顺手为正确结构申请了一个新专利,还授权给了另一家公司Sorrento Therapeutics,于是一系列麻烦拉开序幕……

药物结构错了?你可能申请了一个假专利…… 第1张

图1. ONC201的化学结构。图片来源:C&EN


ONC201曾用名TIC10,最初在1973年由德国Boehringer Ingelheim申请专利保护,该专利中包含了43个化合物,TIC10名列其中,可能用于癫痫病的治疗。专利中还介绍了合成该药物的方法,开始人们认为TIC10中三个环呈线性结构稠合。其合成途径及化学结构如下图所示。

药物结构错了?你可能申请了一个假专利…… 第2张

图2. Boehringer Ingelheim的合成方法。图片来源:C&EN


该专利失效后,美国国家癌症研究中心将TIC10的信息加入到其开放浏览的数据库中,研究人员可以免费使用这些信息。此时国家癌症研究中心数据库中收录的TIC10仍旧是三个环线性稠合的化学结构。


随后在2013年,美国宾夕法尼亚州立大学的Wafik S. El-Deiry及其团队发现国家癌症研究中心提供的TIC10样品具有潜在的抗癌活性Sci. Transl. Med., 2013, DOI: 10.1126/scitranslmed.3004828)上。他们利用质谱来确定化合物的结构,其结果与国家癌症研究中心数据库中提供的化学结构相吻合,于是他们对TIC10申请了药物专利,并将其重新命名为ONC201。为了对其抗癌活性做进一步的研究,宾夕法尼亚州立大学将该专利授权给生物技术公司Oncoceutics,该公司还利用Boehringer Ingelheim给出的方法进行ONC201的大量生产用于生物活性的研究以及后期临床诊断。研究工作在如火如荼地进行,一切相安无事。


时间来到2014年,TSRIKim D. Janda及其团队预测ONC201在联合疗法上具有潜在应用价值,他们准备进行相关研究。首先他们合成了ONC201,不过并没有使用Boehringer Ingelheim给出的方法,而是自创了一种方法从头合成了三个环线性稠合的产物。奇怪的是他们发现这一化合物并没有生物活性,于是他们从国家癌症研究中心订购了ONC201样品,发现买来的样品的生物活性并无问题。这就有意思了,到底哪里出问题了呢?后来他们对具有生物活性的分子进行仔细分析,最终发现ONC201国家癌症研究中心数据库中的结构是错的,三个环并非是线性稠合,而是成一定角度。


那也就是说,自1973年以来TIC10(ONC201)示人的一直是个错误的化学结构,宾夕法尼亚州立大学在2013年进行的质谱分析也没发现结构错误,申请的药物专利也就沿用了错误的化学结构。Kim D. Janda等人在学术期刊上发表了他们的发现Angew. Chem. Int. Ed., 2014, DOI: 10.1002/anie.201402133),TSRI则将正确的ONC201分子结构重新申请了专利,并独家授权给另一个制药公司Sorrento Therapeutics


这下Oncoceutics可不乐意了,他们与TSRI的药物专利之战由此展开。Oncoceutics的首席商务官Lee Schalop指出他们在测试ONC201的抗癌活性中做出了巨大的努力,包括向FDA提出新药上市申请所做的那些研究工作,而这些工作使用的都是具有生物活性的那个分子(只不过是化学结构弄错了而已)。此外,修正专利中的错误结构也是有先例的,2015年美国联邦巡回上诉法院就支持了一例。


他们的努力没有白费,2017年1月31日,美国专利商标局终于支持了Oncoceutics的要求,将其ONC201抗癌专利中的错误结构改正了过来。


一切都尘埃落定?别急。


TSRI的Janda指出,TSRI申请的是物质组成专利(composition-of-matter patent),保护的是分子本身;而Oncoceutics更正过的专利是方法专利(method-of-treatment patent),保护的是分子的用途而已,很明显前者优先于后者。


Oncoceutics可没有因为专利纠纷就停止ONC201的药物研究步伐,他们已经在进行ONC201的六个一期和二期临床试验,目标是治疗多种癌症。另外,他们还在开发ONC201的类似物。不过,由于TSRI申请的专利还处于审查阶段,最后结果仍扑朔迷离。


——后记——


一边是“钱”途光明的潜在抗癌新药,一边是小错误引起的权利纠纷,这场大戏如何落幕实属未知。引用Janda教授的一句话做结尾,现在不少制药公司流行裁掉化学家、关闭药物化学部门,“现在看看抛弃化学会带来多严重的后果”(“……Now we see how ditching the chemistry can really bite you in the ass.

药物结构错了?你可能申请了一个假专利…… 第3张

Kim Janda教授。图片来源:TSRI



本文内容编译自:

1. https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/cen-09223-scitech2

2. https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/cen-09507-notw2


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