药物结构错了？你可能申请了一个假专利……

题记：这件事情水太深，笔者只负责尽可能客观地讲故事

本故事的主角是大名鼎鼎的美国斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）与生物技术公司Oncoceutics，因为一个药物专利双方产生纠纷，争夺持续了三年还没结束。而其中究竟发生了什么，且听娓娓道来……

这场药物专利之争源于将要介绍的药物分子，ONC₂₀₁，它的基本骨架是由两个六元环与一个五元环稠合而成，具有潜在的抗癌活性，获得专利授权的Oncoceutics甚至已经在准备进行临床试验。一切看起来都顺风顺水，但让人意想不到甚至哭笑不得的剧情转折出现了——有人站出来指出专利里ONC₂₀₁的化学结构式是错的，并且顺手为正确结构申请了一个新专利，还授权给了另一家公司Sorrento Therapeutics，于是一系列麻烦拉开序幕……

图1. ONC₂₀₁的化学结构。图片来源：C&EN

ONC₂₀₁曾用名TIC₁₀，最初在1973年由德国Boehringer Ingelheim申请专利保护，该专利中包含了43个化合物，TIC₁₀名列其中，可能用于癫痫病的治疗。专利中还介绍了合成该药物的方法，开始人们认为TIC₁₀中三个环呈线性结构稠合。其合成途径及化学结构如下图所示。

图2. Boehringer Ingelheim的合成方法。图片来源：C&EN

该专利失效后，美国国家癌症研究中心将TIC₁₀的信息加入到其开放浏览的数据库中，研究人员可以免费使用这些信息。此时国家癌症研究中心数据库中收录的TIC₁₀仍旧是三个环线性稠合的化学结构。

随后在2013年，美国宾夕法尼亚州立大学的Wafik S. El-Deiry及其团队发现国家癌症研究中心提供的TIC₁₀样品具有潜在的抗癌活性（Sci. Transl. Med., 2013, DOI: 10.1126/scitranslmed.3004828）上。他们利用质谱来确定化合物的结构，其结果与国家癌症研究中心数据库中提供的化学结构相吻合，于是他们对TIC₁₀申请了药物专利，并将其重新命名为ONC₂₀₁。为了对其抗癌活性做进一步的研究，宾夕法尼亚州立大学将该专利授权给生物技术公司Oncoceutics，该公司还利用Boehringer Ingelheim给出的方法进行ONC₂₀₁的大量生产用于生物活性的研究以及后期临床诊断。研究工作在如火如荼地进行，一切相安无事。

时间来到2014年，TSRI的Kim D. Janda及其团队预测ONC₂₀₁在联合疗法上具有潜在应用价值，他们准备进行相关研究。首先他们合成了ONC₂₀₁，不过并没有使用Boehringer Ingelheim给出的方法，而是自创了一种方法从头合成了三个环线性稠合的产物。奇怪的是他们发现这一化合物并没有生物活性，于是他们从国家癌症研究中心订购了ONC₂₀₁样品，发现买来的样品的生物活性并无问题。这就有意思了，到底哪里出问题了呢？后来他们对具有生物活性的分子进行仔细分析，最终发现ONC₂₀₁在国家癌症研究中心数据库中的结构是错的，三个环并非是线性稠合，而是成一定角度。

那也就是说，自1973年以来TIC₁₀（ONC₂₀₁）示人的一直是个错误的化学结构，宾夕法尼亚州立大学在2013年进行的质谱分析也没发现结构错误，申请的药物专利也就沿用了错误的化学结构。Kim D. Janda等人在学术期刊上发表了他们的发现（Angew. Chem. Int. Ed., 2014, DOI: 10.1002/anie.201402133），TSRI则将正确的ONC₂₀₁分子结构重新申请了专利，并独家授权给另一个制药公司Sorrento Therapeutics。

这下Oncoceutics可不乐意了，他们与TSRI的药物专利之战由此展开。Oncoceutics的首席商务官Lee Schalop指出他们在测试ONC₂₀₁的抗癌活性中做出了巨大的努力，包括向FDA提出新药上市申请所做的那些研究工作，而这些工作使用的都是具有生物活性的那个分子（只不过是化学结构弄错了而已）。此外，修正专利中的错误结构也是有先例的，2015年美国联邦巡回上诉法院就支持了一例。

他们的努力没有白费，2017年1月31日，美国专利商标局终于支持了Oncoceutics的要求，将其ONC₂₀₁抗癌专利中的错误结构改正了过来。

一切都尘埃落定？别急。

TSRI的Janda指出，TSRI申请的是物质组成专利（composition-of-matter patent），保护的是分子本身；而Oncoceutics更正过的专利是方法专利（method-of-treatment patent），保护的是分子的用途而已，很明显前者优先于后者。

Oncoceutics可没有因为专利纠纷就停止ONC₂₀₁的药物研究步伐，他们已经在进行ONC₂₀₁的六个一期和二期临床试验，目标是治疗多种癌症。另外，他们还在开发ONC₂₀₁的类似物。不过，由于TSRI申请的专利还处于审查阶段，最后结果仍扑朔迷离。

——后记——

一边是“钱”途光明的潜在抗癌新药，一边是小错误引起的权利纠纷，这场大戏如何落幕实属未知。引用Janda教授的一句话做结尾，现在不少制药公司流行裁掉化学家、关闭药物化学部门，“现在看看抛弃化学会带来多严重的后果”（“……Now we see how ditching the chemistry can really bite you in the ass.”）。

Kim Janda教授。图片来源：TSRI

本文内容编译自：

1. https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/cen-09223-scitech2

2. https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/cen-09507-notw2