酰胺合成中常用有机碱的PKa

chem有机方法2022-08-188.8W+

酰胺合成中碱的作用：

碱的选择是酰胺缩合的关键，因为在大多数情况下，在缩合试剂对酸活化之前，需要进行羧酸的脱质子化。

此外，碱可以用来游离胺的盐酸盐，因为很多胺是以更稳定的盐酸盐形式进行储存。

酰胺大规模合成中碱的使用频率：

有机碱和无机碱都已被大规模地用于酰胺键的形成。其中，有机碱比无机碱更常用。

在有机碱中，三乙胺(TEA)、N-甲基吗啉(NMM)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，Hunig's碱)使用最多。这三种碱价格便宜，而且很容易批量获得。

酰胺合成中常用有机碱的简评：

TEA：TEA是一种强碱性大位阻的碱，pKa为10.75，是酰胺合成中应用最广泛的有机碱，也是每摩尔价格最便宜的有机碱。
NMM：NMM的碱性明显不如TEA和DIPEA(pKa=7.38)，体积更大。它经常被用于酰胺合成，因为它比TEA和DIPEA等较强的碱产生更少的外消旋作用，但它也可能因为碱性弱，不能充分对酸进行去质子化，从而降低反应速率。NMM是CDMT缩合剂的常用碱，因为它可以原位形成了缩合试剂DMTMM。NMM也是一个非常便宜的碱。
DIPEA：DIPEA是酰胺合成中常用碱中空间受阻最大的，也是碱性最强的碱之一(pKa=10.1)。DIPEA也是这些常用碱中最昂贵的有机碱，但每摩尔的成本仍然是可以接受的。
吡啶：吡啶(py)是一种位阻较小、碱性较弱的碱(pKa=5.14)，已有大规模应用报道，但数量远低于DIPEA、TEA或NMM，可能是因为它碱性太弱，不能充分使酸脱质子化而影响有效的酰胺键形成。吡啶也是一个低成本的碱。
DBU：DBU是一种强碱(pKa=11.5)，非亲核碱，可作为添加剂通过形成酰化DBU中间体而促进酰胺缩合。然而，由于其较强的碱性，它可以引起外消旋化。
2,6-Lutidine：2,6-Lutidine（2,6-二甲基吡啶）是一种空间受阻、弱亲核、温和的碱，pKa为6.6，弱碱性有助于减少外消旋。但其成本高于其他更常用的碱。
咪唑：咪唑是一种低成本、弱亲核、温和的碱，pKa为6.95，但很少大规模使用。
NMI：N-甲基咪唑(NMI)与咪唑一样，是一种低成本、弱亲核、温和的碱(pKa=7.06)，其在大规模上的应用也相对有限。