如何合成轴手性的联芳基化合物？

轴手性的联芳基化合物（biaryls），如1,1'-联二萘酚（BINOL）是许多催化剂、天然产物和药物的核心骨架。这些化合物传统的手性合成方法包括金属参与的交叉偶联反应、从头构建芳环结构、点手性（手性中心）到轴手性的传递或者已有联芳基化合物的阻转转化。近日，牛津大学化学系的Martin D. Smith课题组在Nature Chemistry 上报道了一种全新的合成轴手性联芳基化合物的方法。作者利用有机分子催化，通过阳离子导向的氧-烷基化反应高对映选择性地构建轴手性的联芳基化合物。碱性条件下，利用手性的奎尼丁季铵盐，在烷基化试剂的存在下，消旋的1-芳基-2-四氢萘酮可以发生选择性氧-烷基化反应，e.r.值高达98:2。接着以DDQ为氧化剂进行氧化芳构化就可以得到C₂-对称或非对称的BINOL衍生物，且e.r.值不受影响（图1c）。这种动态动力学拆分的方法为合成手性的阻转异构材料提供了一条新的途径。

图1. 合成手性联芳基化合物的方法。图片来源：Nature Chem.

以往报道的合成手性联芳基化合物的方法（图1a）包括：1，金属参与的交叉偶联反应：在联芳基的碳-碳键形成时产生手性（Chem. Rev., 2015, 115, 9587-9652）；2，手性中心向轴手性的传递：本身存在的手性中心影响联芳基化合物的阻转选择性（J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 18-20）；3，对已存在的联芳基化合物去对称化，通过动力学拆分或者动态动力学拆分实现阻转选择性的转化（Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 5384-5427）；4，通过[2+2+2]环加成反应构建一个新的芳香环，以手性催化剂控制两个片段连接的阻转选择性（Chem. Asian J., 2009, 4, 508-518）。图1b则是此前报道的甘氨酸席夫碱衍生物在季铵盐的作用下，发生羰基α-位不对称碳-烷基化反应（J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 2353-2355）。本文作者借鉴了这一方法，选用酮类化合物作为烯醇化的前体。α-位碳-烷基化受位阻的影响不易发生，因而在手性季铵盐的作用下，苄基卤化物对1-芳基-2-四氢萘酮底物进行选择性的氧-烷基化反应，随后氧化芳构化得到轴手性的联芳基化合物（图1c）。

首先，作者以1-芳基-2-四氢萘酮（1）为模板底物，对选择性氧-烷基化反应的条件进行了筛选。通过对手性催化剂、碱、溶剂、反应温度以及苄基卤化物等条件进行考察。最终，作者选定了以6为催化剂，磷酸钾固体作为碱攫取底物羰基α-位氢，以苯和二氯甲烷为混合溶剂，在0 ℃条件下底物与碘化苄（比溴化苄选择性高）反应，以96:4的e.r.值得到相应的氧-烷基化产物2。由于其旋转能垒高达134 KJ/mol，只有在间二甲苯中回流时才能发生旋转异构化。因此，作者基本可以抑制室温下产物发生旋转消旋化。接着，作者尝试了原位DDQ氧化芳构化，虽然能得到轴手性的联芳基化合物，但反应速率较慢，因采用分步反应，第二步氧化过程把溶剂换成二氯甲烷，反应在室温下2 h便可以高效地得到轴手性的BINOL骨架，氧化过程中e.r.值没有受到影响。

图2. 反应条件的筛选。图片来源：Nature Chem.

有了最佳的反应条件，作者对底物的适用性进行了扩展。如图3所示，20个底物都能在较温和的条件下，以中等到优秀的收率、良好的选择性得到相应的轴手性联芳基化合物，并通过X-射线单晶衍射确定了化合物26的单晶结构。反应对烷基、烷氧基、卤素等都能很好地兼容，然而化合物11的产率和选择性都并不理想，说明1-芳基-2-四氢萘酮底物中烷氧取代基对反应具有重要的影响。

图3. 底物的扩展。图片来源：Nature Chem.

从轴手性的化合物2出发，作者也尝试了对其进行选择性衍生化，都能以优秀的产率得到相应的产物，且e.r.值良好。如用mCPBA 进行环氧化后，再以Yb(OTf)₃作为Lewis酸进行环氧开环并发生重排，得到带有季碳中心的1-芳基-2-四氢萘酮29；化合物2用DDQ作为氧化剂进行氧化芳构化后，用BBr₃脱去苄基保护基和甲基保护基得到BINOL 30；化合物9在正丁基锂的作用下可以发生1,2-Wittig重排得到苄醇化合物32，还可以在氢化条件下脱去苄基则得到仅甲基保护的BINOL化合物31，由此体现了化合物2的多样性转化。

图4. 化合物2的选择性衍生化。图片来源：Nature Chem.

作者还对反应的机理进行了考察，如图5a所示，消旋的底物1-芳基-2-四氢萘酮在碱性条件下与手性季铵盐作用，形成阻转异构的烯醇式化合物33和34的可逆平衡，其中33发生氧-烷基化的速度快于34，这一不可逆的过程推动了平衡的移动，从而产生动力学拆分，主要得到轴手性化合物2。而同位素实验如图5b所示，不同比例H/D取代的底物最终都得了同样比例H/D取代的产物37和38，这表明反应中确实存在着攫氢再质子化的烯醇式平衡过程，和a中假定的机理一致。

图5. 反应的机理研究。图片来源：Nature Chem.

——总结——

Martin D. Smith课题组利用手性的奎尼丁季铵盐，消旋的1-芳基-2-四氢萘酮可以和碘化苄发生选择性氧-烷基化反应，e.r.值高达98:2。接着以DDQ为氧化剂发生氧化芳构化就可以得到C₂-对称或非对称的BINOL衍生物，而e.r.值不受影响。该反应条件温和，具有良好的产率和选择性，同时产物也可以实现多样性衍生化，这种动态动力学拆分的方法为合成手性的阻转异构材料提供了一条新的途径。

Catalytic enantioselective synthesis of atropisomeric biaryls by a cation-directed O-alkylation

Nature Chem., 2017, DOI: 10.1038/nchem.2710

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