三嗪骨架在治疗阿尔茨海默病药物中的应用

chem药物研发2022-06-271.4W+

概要

三嗪骨架根据氮原子位置的不同存在三种异构形式，即1,2,3-三嗪(邻位三嗪)、1,2,4-三嗪(不对称或异三嗪)和1,3,5-三嗪(均三嗪或花青素)(图1)。迄今为止，1,2,3-三嗪探索最少，但因其功效强且副作用小，临床上最容易接受。1,2,4-三嗪类化合物因其具有治疗潜力和药理活性而得到广泛研究，多个衍生物正处于临床研究的最后阶段。由于特定的结构和电子特性，对称的1,3,5-三嗪(s-三嗪)骨架可用于合成各种有用的分子。所有三嗪异构体都可进行多取代，并且引入取代基相对位置的差异会导致所得衍生物的性质大相径庭。研究发现，三嗪环可以与靶蛋白完美结合，且三嗪环氮原子可与金属离子络合以增强活性。杂芳族三嗪环还可通过π‑π共轭与靶蛋白受体的氢键相互作用来提高结合亲和力。

阿尔茨海默病(AD)以不可逆的进行性认知功能障碍和行为损害为特征，使记忆和认知功能发生障碍。阿尔茨海默病患者的病理恶化与β-淀粉样蛋白(Aβ)肽的过度产生和失调、活性氧的形成、小胶质细胞的慢性激活、钙稳态的破坏密切相关。

目前，仅有N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂和胆碱酯酶抑制剂(ChEI)两类药物可用于阿尔茨海默病患者，且这些药物只能实现短期的症状缓解。AD发病率的不断攀升，加之治疗药物有限，亟需新的治疗方法。具有多种生物活性的三嗪等优势骨架为多因素AD的治疗提供了极好的替代方案。

三嗪骨架在治疗阿尔茨海默病药物中的应用第1张

图1. 三嗪的异构体

调节AD单个靶点的三嗪衍生物

Lolak等人合成了一系列双磺酰胺取代的1,3,5-三嗪衍生物，发现这些分子具有良好的乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制潜力。进一步研究发现，化合物1 (图2)可作用于AChE的结合位点，其磺酰胺部分通过氢键与AChE结合位点结合，从而对AChE产生抑制作用。

三嗪骨架在治疗阿尔茨海默病药物中的应用第2张

图2. 单靶点治疗AD的双磺酰胺取代的1,3,5-三嗪衍生物

Irannejad等人合成一系列1,2,4-三嗪衍生物并评估了其神经保护作用。研究发现化合物2e-2h(图3)可以持续阻止过氧化氢诱导的细胞死亡。此外，利用分子2a-2b对分化的PC12细胞进行预处理可抑制核因子kappa B (一种已知的参与H₂O₂炎症反应的调节基因)的激活。而这些分子在浓度为10 µM时未显示出神经元毒性。

三嗪骨架在治疗阿尔茨海默病药物中的应用第3张

图3. 单靶点治疗AD的1,2,4-三嗪衍生物

Tripathi等人设计并合成了一系列新型哌嗪联苯-3-氧代-1,2,4-三嗪衍生物，发现分子3 (图4)对AChE表现出显著的非竞争性抑制潜力，IC₅₀为0.2 ± 0.01 μM。体内研究表明，分子3可显著改善东莨菪碱诱导的健忘症小鼠的认知功能障碍。

三嗪骨架在治疗阿尔茨海默病药物中的应用第4张

图4. 单靶点治疗AD的哌嗪联苯-3-氧代-1,2,4-三嗪衍生物

调节AD多个靶点的三嗪衍生物

Yazdani等人设计并合成了一系列带有芳基苯氧基甲基1,2,3-三氮唑的3-肼基-1,2,4-三嗪作为抗AD的多功能配体。其中，分子4a和4b (图5)在PC12神经元细胞系中具有良好的BACE-1抑制潜力。分子4b也表现出金属螯合活性和中度的抗氧化潜力。分子对接研究揭示了这些分子与BACE-1的几个氨基酸的高亲和力，这对于抑制活性不可或。

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图5. 多靶点治疗AD的含1,2,3-三唑的1,2,4-三嗪衍生物

Iraji等人设计并合成了一系列新型含三嗪衍生物，可作为AD多靶点配体。这些经过生物筛选出来的分子对BACE-1酶表现出有效的抑制活性。对接研究阐明了分子与BACE-1活性位点结合从而产生酶抑制作用的机制。分子5 (图6)被证实是最有效的BACE-1抑制剂，对PC12神经元细胞系未显示出任何毒性。

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图6. 多靶点治疗AD的含二噻吩的1,2,4-三嗪衍生物

Yazdani等人设计、合成和评估了5,6-二苯基三嗪-硫代甲基-1,2,3-三氮唑衍生物，其中，代表物6a (图7)和6b (图7)对BACE-1表现出优异的抑制活性，分别为40%和37.5%。分子对接研究表明分子6a (图7)占据整个BACE-1酶，硫代片段通过氢键与结合位点紧密结合。对接研究还表明，芳香取代基与其结合口袋表现出显著的疏水相互作用。体外胆碱酯酶抑制试验表明，相比AChE，分子6c (图7)对丁酰胆碱酯酶(BuChE)更具选择性。

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