含八元环的天然产物全合成新进展

近日，南方科技大学化学系教授李闯创课题组发表最新研究成果，实现了三个极具挑战的、含八元环的天然产物高效全合成，其中Hypoestin A为首次全合成。该成果发表在国际知名期刊Journal of the American Chemical Society（DOI: 10.1021/jacs.2c04633）上。

八元环结构单元广泛存在于活性天然产物或药物中，许多具有八元环的天然产物显示出非常显著的生理活性，有的甚至已经应用于临床。例如著名的紫杉醇分子具有一个独特的八元环，是已发现的最优秀的天然抗癌药物之一，在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌等癌症的治疗。因为八元环属于中环体系，环张力很高，而且其构象多变，所以八元环的反应活性难以预测，以上这些性质，使得含八元环的天然产物具有极大的合成挑战性。

图1. 含有八元环（红色标注）的天然抗癌药物紫杉醇

李闯创课题组一直以来致力于含八元环的天然产物全合成（J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 15773；Chem. Rev., 2020, 120, 5910），例如，2021年发明了简洁的不对称合成新策略，用迄今世界上最短的合成路线，实现了合成历史上最难分子之一紫杉醇的高效全合成（J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 17862）。

经过不断的努力和尝试，李闯创教授课题组再次创新，发展了铑催化的分子内Pauson-Khand反应，一步构建具有合成挑战性的[X-8-5]三环体系，并首次将其应用于三个含八元环的天然产物高效不对称全合成。值得一提的是，该合成新策略实现了天然产物hypoestin A的首次全合成，并使得另外两个天然产物albolic acid和ceroplastol II的全合成步骤由以前的44步缩短到21步。此外，该研究所发展的新方法，将可应用于其他400多个具有[X-8-5]骨架的活性天然产物的高效合成，并为他们的生物活性研究奠定坚实的物质基础。

图2. Hypoestin A, albolic acid和ceroplastol II的全合成和其他代表性具有[X-8-5]骨架的天然产物