1,3-反式四氢异喹啉的模块化合成方法助力Michellamines B和C的七步不对称全合成

1,3-反式二取代四氢异喹啉是一类非常重要的杂环化合物，含有该结构的活性天然产物超过100种，并且表现出许多重要的生理活性以及细胞毒活性。例如korupensamines A和B表现出良好的抗疟疾活性, michellamine B表现出良好的抗HIV活性。此外,礼来公司开发的二期临床试验中D1-阳性变构调节剂 (PAM) mevidalen分子核心骨架就是1,3-反式二取代四氢异喹啉（图1a）｡传统合成该结构的策略包括:Pictet-Spengler反应､Bischler-Napieralski串联还原反应、区域选择性C1烷基化、3,4二取代二氢异喹啉的亲核加成以及手性模板介导的环化取代等（图1b）。然而，这些方法通常需要结构特殊的复杂底物、苛刻的反应条件或繁琐的多步骤操作，这大大降低了整体合成效率。因此，迫切需要发展通用高效的合成1,3-反式双取代四氢异喹啉的新策略。

近年来，武汉大学周强辉团队聚焦于Pd/NBE协同催化策略开发多取代芳烃的合成新方法，并应用于复杂芳基功能分子的高效全合成。该团队先后发展了十氢化萘/茚满（ACS Catal. 2018, 8, 4783）、异色满（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 3444）和1,3-顺式双取代四氢异喹啉（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 10980）的新合成方法，并应用于复杂天然产物(–)-berkelic acid的全合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 5141）。

在这些研究基础上，周强辉团队发展了一种构建1,3-反式二取代四氢异喹啉骨架的模块化策略，通过Pd/NBE协同催化与金催化环化/还原的串联反应，只需使用简单易得的三种基础化学品为原料，就可以快速构建出结构多样化的1,3-反式二取代四氢异喹啉化合物。他们应用该策略完成了药物分子mevidalen类似物以及四种生物碱korupensamine A/B、michellamine B/C的高效全合成。该研究成果近期在《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed.）在线发表。

图1. 1,3-反式二取代四氢异喹啉类生物碱及其关键骨架构建方式

作者设想1,3-反式四氢异喹啉骨结构可以经烯胺中间体I通过还原得到，I可以由化合物II经过金催化还原实现，化合物II的合成作者设想使用碘代芳烃1、氮杂环丙烷2以及炔烃3通过Pd/NBE协同催化反应实现（图1c）。

图2. 三组分Catellani反应底物拓展

首先，在最优条件下，使用碘代芳烃、氮杂环丙烷、三异丙基硅基乙炔共同参与的Pd/NBE协同催化反应，后续使用TBAF原位脱除硅基操作可以得到化合物4a-l（图2）。

图3. Au(I)催化环化/还原构建1,3-反式二取代四氢异喹啉化合物底物拓展

随后，该团队利用使用4a作为模板底物，Au(I)催化环化、还原条件的探索，经过还原剂的筛选，以三乙基硅烷作为还原剂可以以82%的产率，10:1的的，d.r.值得到目标化合物5a。接着，该团队使用这一策略，可以将化合物4a-l以较好至优秀的产率（66-91%），优良的非对映选择性（6.7:1->20:1 d.r.）得到1,3-反式二取代四氢异喹啉结构的化合物5a-l，具有广泛的底物适用性（图3）。

接着，作者开展了后续的合成应用研究。通过Mg/MeOH体系可以高效脱除产物的N-Ts保护基。产物5d经过三步简单转化即可合成药物分子mevidalen的一个类似物。（图4）

图4. 产物后续合成应用

最后，作者应用这一方法完成了四个生物碱的高效全合成。首先，从已知化合1c出发，使用该策略合成具有关键1,3-反式二取代四氢异喹啉骨架的化合物5e，5e经过碘代反应可以得到化合物10。化合物10与芳基硼酸11通过Suzuki-Miyaura偶联反应可以得到非对映异构体12a与12b，非对映选择性d.r.值范围在 (1.2:1-10:1) 可以通过不同的配体进行调控。化合物12a与12b脱除保护基即可分别得到天然产物korupensamine A与B。12a与12b经过碘代､Negishi偶联反应、脱除保护基操作得到天然产物michellamine B。经过类似过程，他们也完成了michellamine C的全合成（图5）。

图5. Korupensamine A和B以及michellamine B和C及的全合成

综上，作者发展了Pd/NBE协同催化与金催化环化/还原的串联反应策略，只需使用简单易得的三种基础化学品为原料，就可以快速构建出结构多样化的1,3-反式二取代四氢异喹啉化合物。他们应用该方法简洁地合成了药物分子mevidalen的一个类似物，并发展了抗疟活性天然产物korupensamine A和B的5步合成法以及抗HIV活性天然产物michellamine B和C的7步合成法，是迄今最短且最高效的全合成路线。这些高效的合成应用展示了该合成方法在制备1,3-反式四氢异喹啉生物碱及相关药物活性分子方面的巨大潜力。

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202205245