苗头化合物的获得之骨架跃迁（Scaffold Hoping）

在分子的核心结构上进行骨架变换是骨架跃迁的一种常用策略。

1.1 PDE-5抑制剂

其中，用于治疗勃起功能障碍的PDE-5（phosphodiesterase）抑制剂的开发或许是骨架变换最著名的案例。

1998年，辉瑞的伟哥（sildenafil，Viagra）登上了世界各地的头条新闻，并带来了数十亿美元的收入。那么如果你是他们的一个竞争对手你会怎么做呢？如果通过正常的高通量筛选（HTS），发现苗头化合物然后优化成先导化合物（Hit-to-Lead），再将先导化合物进一步优化（Lead optimization）的过程开发一个竞争产品就太迟了，这一过程需要超过十年的时间！

拜耳公司则是通过骨架变换的策略，将sildenafil核心结构的吡唑–嘧啶酮结构替换成咪唑–三嗪酮的结构得到了比sildenafil活性更好的vardenafil。韩国的鲜京化学公司（SK Chemicals）将sildenafil的吡唑–嘧啶酮结构替换成吡咯-嘧啶酮结构得到了mirodenafil。

另一家韩国公司Dong-A PharmTech选择保留sildenafil的吡唑–嘧啶酮结构，因此，他们必须通过改变磺酰胺侧链来寻求新的知识产权，最终得到了udenafil。udenafi的专利地位可能不如vardenafil和 mirodenafil那么稳固。[1]

图2：PDE-5抑制剂的骨架变换

1.2 选择性雌激素受体调节剂

选择性雌激素受体调节剂领域是骨架变换的另一个很好的案例。

自从1967年推出以来，ICI公司的他莫昔芬已经成为乳腺癌治疗中的金标准。由于他莫昔芬结构中存在双键结构，因此容易发生顺反异构化。

为了降低他莫昔芬潜在的异构化，礼来公司（Eli Lilly）使用了环合策略，将他莫昔芬的线性结构用苯并噻吩母核进行替换。新的母核改变了化合物与雌激素受体的结合模式，因此在一定程度上改善了化合物在啮齿类动物子宫组织中的副作用。在切除卵巢的大鼠中对raloxifene的研究发现了一种独特的药理学特征。研究发现raloxifene可以在不引起子宫肥大的情况下防止骨质流失，这与他莫昔芬的药理学作用有显著的区别。[2] 自此raloxifene成为了治疗绝经后女性骨质疏松的里程碑式药物。

此外，印度药物研究中心使用色烷作为刚性的母核结构得到了ormeloxifene。在印度的20世纪90年代早期，ormeloxifene被作为甾体类口服避孕药而广泛使用，其优势在于一周仅需服用一次。Ligand制药公司的选择性雌激素受体调节剂是将四氢萘环作为刚性母核，由此得到的lasofoxifene已被欧盟批准上市。

有意思的是，lasofoxifene被Arvinas公司拿去作为自己的雌激素受体的配体，在此基础上开发出了他们的ER PROTAC分子ARV-471（参见下文）。最后Wyeth/Pfizer公司合作开发的bazedoxifene使用了吲哚作为刚性母核，它可以以固定剂量的联合用药形式用于治疗更年期症状和绝经后骨质疏松。[2]

图3：选择性雌激素受体调节剂的骨架变换

1.3 DPP-4抑制剂

骨架替换的另一个经典案例是关于DPP-4（dipeptidyl peptidase-4）抑制剂“me-too”药物开发的故事。DPP-4抑制剂已经被广泛用于治疗II型糖尿病。

诺华公司开发的DPP-4抑制剂vildagliptin使用吡咯-氰基作为弹头，吡咯环上的氰基可以与DPP-4蛋白上的630位的丝氨酸形成可逆的共价键。百时美施贵宝公司通过在吡咯-氰基的基础上增加了一个环丙基的结构，从而突破了诺华公司的专利，最终得到了saxagliptin。

一家日本的公司Kenkyusho则是选择保留最开始的吡咯-氰基的弹头，因此他们不得不在其他地方寻找新的具有知识产权的空间，最终拿到了anagliptin。

与此同时，武田公司开发的alogliptin则是使用氰基苯替换吡咯-氰基作为弹头。在我看来，这是一个非常天才的灵光乍现的想法：简单、高效且漂亮——alogliptin的氰基取代的苯环占据了蛋白的S1口袋的空腔。与saxagliptin和anagliptin不同的是，alogliptin苯环上的氰基并没有与蛋白形成共价的相互作用。相反，它与蛋白侧链上710位的天冬酰胺以及125位的精氨酸形成了良好的经典相互作用，类似于sitagliptin的邻氟侧链。[3]

图4：DPP-4抑制剂的骨架变换

1.4 抗流感病毒药物

用于治疗流感的小分子抗病毒药物也是骨架变换策略成功的典范。唾液酸是病毒的唾液酸酶（neuraminidase）水解宿主细胞表面的糖蛋白后产生的产物。

以唾液酸为起点，澳大利亚的Biota公司使用唾液酸和唾液酸酶的共晶以及计算机辅助药物设计（CADD）等手段进行了一系列药化研究。最终，他们得到了zanamibvir，一个具有二氢吡喃母核的唾液酸过渡态的类似物。但是它的生物利用度很低，只能通过吸入给药。

为了能够实现口服生物利用，Gilead公司选择使用化学上和酶学上相对稳定的环己烯母核结构替换糖环母核。同时，他们还利用了一个zanamivir之前没有占据的疏水口袋来提高活性。Gilead公司的oseltamivir（Tamiflu）作为一个可口服的小分子药物并在2000年被FDA批准上市。

此外，BioCryst 制药公司选取环戊烷作为母核得到了peramivir，但peramivir只能注射给药。这三个药与唾液酸酶活性位点结合的基团有三个高度相似：对位的羧酸和乙酰氨基，以及碱性氨基或胍基; 但是在第四个结合基团上有所不同，分别是亲水的甘油侧链（zanamivir）或者是亲脂性的烷基侧链（oseltamivir和peramivir）。[4] 

图5：抗流感药物的骨架变换

开环和闭环也是一个成就斐然的骨架跃迁策略。

2.1 开环

在20世纪70年代初期，一位来自Wellcome大学的化学家，Howard Schaeffer，发现完整的核糖糖环化合物例如鸟氨酸（acyclovir, 阿昔洛韦的前体）对结合DNA合成所需的酶并不是必须的。

通过将糖环上的二醇片段切除，Schaeffer合成了阿昔洛韦。与刚性的糖环不同，将核糖环进行去环化后使得分子变得更灵活也能形成更多的构象。其中一种构象就非常容易被宿主细胞中的激酶识别并将其磷酸化。Schaeffer公开披露了阿昔洛韦的抗病毒潜力，很快acyclovir成为治疗单纯疱疹病毒和水痘带状疱疹病毒的“金标准”。

随着阿昔洛韦的发现，多个“me-too”药物包括ganciclovir（1988）和penciclovir（1996）也相继被发现。Ganciclovir是首个具有抗人巨细胞病毒活性的化合物。Valyl-acyclovir作为一个前药，利用了细胞膜上的转运体来提高它的生物利用度。另一个前药tenofovir disoproxil具有更大的优势，因为磷酸脂片段直接避免了被激酶磷酸化这一主要的限速步骤，这一策略也被称为“激酶旁路”策略。

图6：开环策略在抗病毒药物中的应用

普鲁卡因和芬太尼已经是使用了几十年的老药了。他们都是天然产物开环后的产物：普鲁卡因是可卡因开环后的产物，而eucaine是其中间体。[6a]另一方面，芬太尼的起源可以追溯到吗啡，一种使用了上千年的止痛药。芬太尼跟吗啡和meperidine一样都是一种阿片受体激动剂。[6b] 遗憾的是，芬太尼在美国成为了滥用药物，那就是另一个故事了。

图7：开环策略在止痛药中的应用

分子内氢键形成的多环化合物已经成功地取代了很多真正的杂环结构，这也是一个常见的开环策略。例如，阿斯利康的PARP-1抑制剂olaparib具有一个二氮杂萘基酮的双环母核结构。两个“me-too”的PARP-1抑制剂通过使用构建分子内氢键的策略被开发了出来。如下所示，Tesaro公司的niraparib具有一个分子内氢键，它通过苯并吡唑环上的氮与甲酰胺上的氮氢形成分子内氢键从而非常近似的模拟了二氮杂萘基酮的结构。艾伯维的veliparib也是如此，但它在治疗三阴乳腺癌和非小细胞肺癌方面并没有得到积极的结果，最终2017临床试验以失败告终。[7]

图8：开环策略在PARP抑制剂中的应用

2.2 闭环

就像开环策略一样，闭环策略也在骨架跃迁中经常被使用。

上文在骨架替换的举例中已经提到过DPP-4抑制剂，而默克公司的DPP-4抑制剂的成功开发则使用了闭环策略。几乎所有市售的DPP-4抑制剂，包括默克公司的sitaplitin都是一种需要每天服用的药物。默克公司从他们自己的分子sitagliptin出发，通过将分子中间的线性链进行环化得到了一个四氢吡喃的刚性母核结构，最终得到了具有更长半衰期的omarigliptin，并且实现了一周一次的给药方式。[8]

图9：闭环策略在DPP-4抑制剂中的应用

辉瑞的SARS-CoV-1 3CL蛋白酶抑制剂PF-07304814是一个多肽类似物。它无法口服只能注射给药。辉瑞通过闭环以及先导化合物优化最终发现了nirmatrelvir（PF-07321332）。它需要与CYP3A4抑制剂共同口服给药以提高其口服生物利用度。

图10：闭环策略在新冠治疗药物中的应用

2.3 扩环

扩环策略在骨架跃迁中同样也非常成功。

默克的血管紧张素酶（ACE）抑制剂enalapril是一个五元吡咯的母核结构。在此基础上，Parke-Davis公司的quinapril扩环成为一个六元哌啶的母核结构。Ciba-Geigy公司的benazeperil则扩环成为一个七元的己内酰胺的母核结构。以上这三个ACE抑制剂在治疗高血压方面都是非常成功的药物。[10]

图11：扩环策略在ACE抑制剂中的应用

以上成功的案例皆证明，骨架跃迁是药物化学家们在药物设计中最有成效的工具之一。