设计在病变部位可被选择性激活的前药是实现药物高效低毒的重要手段。中山大学药学院赵春顺教授（点击查看介绍）课题组提出了一种新型的金属配合物前药的设计策略，即携带金属离子的前配体前药（见图1 A）。该类前药为单一小分子化合物，由三部分组成：前配体、病理特征响应的化学敏感键、可携带金属离子的基团。其激活原理为：在特定条件下，化合物中的化学敏感键选择性断裂，释放出配体原型，其可竞争性螯合分子内携带的金属离子，原位形成具有生物活性的金属配合物，发挥治疗作用。
图1. （A）携带金属离子的前配体前药设计原理图；（B）小分子前药DPBD和DPPBD，以及阴性对照化合物DPD；（C）前药DPBD-Cu生成Cu(DTC)2的机制图
该课题组以二乙基二硫代氨基甲酸（DTC）为模型设计了携带Cu2+的前配体前药。DTC可与Cu2+可形成配合物Cu(DTC)2，其具有显著的抗肿瘤活性；而相同剂量的DTC或Cu2+则无明显的抗肿瘤活性。又基于肿瘤细胞与正常细胞的活性氧（过氧化氢等）水平的差异性，设计了基于DTC和Cu2+的过氧化氢敏感的前药（DPBD和DPPBD）（见图1 B和图1 C），旨在通过肿瘤微环境的特征实现Cu(DTC)2的原位合成，发挥抗肿瘤作用。
结果显示，DPBD可以1:1的配位比螯合Cu2+形成金属配合物前药DPBD-Cu。在高过氧化氢水平下，DPBD-Cu可响应性断裂释放出游离DTC。由于DTC比DPA具有更强的Cu2+螯合能力，DTC可竞争性螯合DPBD-Cu分子内的Cu2+，在原位形成具有生物活性的Cu(DTC)2。体内外实验结果均表明DPBD-Cu具有较好的抗肿瘤效果。
图2. DPBD可携带Cu2+形成金属配合物前药DPBD-Cu
图3. DPBD-Cu可在过氧化氢条件下生成Cu(DTC)2
论文提出的携带金属离子的前配体前药设计策略具有单一的小分子化合物的优势及触发后原位生成活性金属配合物的特点，为金属配合物的前药设计提供了借鉴思路。
Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202203500
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