可调控的1,2-重排实现含氟生物活性分子骨架的发散性合成

涉及碳-碳键断裂的重排反应是重塑化合物骨架的有力策略，并已被广泛应用于从简单分子组装具有独特结构特性的复杂天然产物中。其中，1,2-碳重排仅发生在活性碳中间体上，例如碳阳离子、碳自由基或卡宾等。由于缺乏有效控制不同基团迁移能力的方法，1,2-碳重排通常会生成区域异构体的混合物，从而降低其合成应用价值。因此，实现可调控的迁移重排反应仍然是合成化学领域中亟需解决的一个重要难题。

武汉大学孔望清课题组聚焦于镍催化的还原环化反应来高效构建含季碳中心的杂环化合物。近年来，该课题组利用镍独特的性质（原子半径小，易于氧化加成而难以β-H消除；拥有更加广泛的配体适用范围，在催化反应的选择性控制方面拥有更多的可能性），实现了一系列镍催化配体调控的区域发散性环化反应（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 10282−10291, ; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, DOI: 10.1002/anie.202201574）。在这些工作的基础上，该课题组通过改变配体和金属镍的氧化态（金属中心的电子密度）来调节6-exo环化的关键金属中间体M的反应性，控制不同基团的迁移能力，从而实现了Csp3-Ar键与Csp3-C(O)键的选择性活化与重组，从相同的底物出发，实现了多种含氟生物活性分子骨架的发散性合成（图1）。

图1. 镍催化配体和金属价态协同调控的碳碳键选择性激活与重组。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者成功合成了对水和氧气都极其敏感的σ-烷基镍(II)络合物，并通过X射线单晶衍射分析证实了其结构。在当量还原剂Mn存在的条件下，化学计量的络合物与三氟甲基烯烃反应，可以得到相应碳碳键断裂和重组的产物，证实了6-exo环化形成的σ-烷基镍(II)络合物是该反应的关键中间体。但是在不存在还原剂Mn的条件下却不能得到目标产物。这些结果清楚表明二价的σ-烷基镍物种必须被还原到一价，碳碳键的断裂和重组才能进行（图2）。

作者进一步与南京大学王敏燕教授合作进行了密度泛函理论 (DFT) 计算，探索了不同配体对碳碳键的断裂和重组的选择性控制，佐证了该反应的机理。

图2. σ-烷基-Ni(II)络合物的合成和机理研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

综上，该课题组利用配体与金属价态协同调控的策略，实现了碳碳键（Csp3-Ar键与Csp3-C(O)键）的选择性激活与重组。空间位阻大的iPrPDI配体促进了1,2-芳基/镍 dyotropic重排，而三联吡啶配体促进了1,2-酰基/镍的dyotropic重排，从相同的底物出发，实现了多种具有生物活性的含氟骨架的发散性合成。该策略为未来开发更具选择性的催化系统打开了大门，并助力了合成化学中对可调控的1.2-Dyotropic重排反应的长期探索。

这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，文章的共同第一作者为武汉大学博士后平媛媛和博士研究生潘琪，通讯作者为武汉大学孔望清教授和南京大学王敏燕教授。

J. Am. Chem. Soc., 2022, DOI: 10.1021/jacs.2c02487