催化剂控制的位点选择性sp³碳氢键活化，二羧酸内酯化新突破

chem化学亮点2022-06-011.3W+

内酯（Lactone）是一种分子内羧基和羟基脱水缩合而成的环状化合物，在活性天然产物、抗生素药物分子以及农用化学品中具有广泛的应用。据估计，自然界中存在3000多种γ-内酯，并且许多天然产物是在亚甲基碳上形成内酯，例如银杏内酯B、白果内酯、印防己毒内酯和cladantholide等。此外，苯并稠合内酯（如苯酞和异色满酮）也是生物活性天然产物中的重要结构，例如colletotrialide、fusarentin 6,7-dimethyl ether和ajudazol B（图1A）。另一方面，羧酸化合物是一类广泛应用于药物、食品工业、材料化学等的大宗化学品，但是要想实现脂肪族羧酸的位点选择性亚甲基碳氢键活化却极具挑战性。最近，化学家通过设计新型配体实现了钯催化的羧酸β-亚甲基碳氢键活化，如脱氢反应（Science, 2021, 374, 1281–1285）和氘化反应（J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 10895–10901），不过利用这种方法还无法实现其它碳-杂原子键的形成和γ-亚甲基碳氢键活化。目前，羧酸的内酯化反应仍然面临一些挑战，例如：1）通过催化剂设计实现β-或γ-亚甲基碳氢键的可调位点选择性活化；2）实现非对称二羧酸的区域控制（图1B）。

近年来，美国斯克利普斯研究所的余金权教授课题组一直从事于碳氢键活化反应，将碳氢键活化的位点从近程发展至远程，同时从化学、区域选择性的探索升级为立体选择性的不对称碳氢键活化。近日，他们在Science 上再次推出新作，将钯催化剂与不同螯合环尺寸的喹啉吡啶酮配体相组合，对多种二羧酸进行了位点选择性β-或γ-亚甲基碳氢键活化（图1C），得到了一系列结构多样且具有合成价值的γ-和δ-内酯。值得一提的是，二羧酸经单内酯化反应后，余下的羧基还可进行后续转化，大大拓展了这一方法的应用潜力，作为例证，他们使用二羧酸完成了两种天然产物myrotheciumone A和pedicellosine的全合成。

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图1. 通过亚甲基碳氢键活化的内酯化。图片来源：Science

基于先前的研究，作者选择己二酸1为模型底物筛选了一系列吡啶-吡啶酮型配体，结果显示五元螯合喹啉-吡啶酮配体L1可引发1的内酯化，以65%的分离产率得到γ-内酯1a（图2A），其中对二甲基醌为添加剂，它可能有助于钯中心的还原消除。事实上，从己二酸1形成γ-内酯1a有两种可能的机理：1）通过γ-碳氢键活化的γ-内酯化（即通过定向γ-碳氢键活化，然后是相同羧基的γ-内酯化）；2）通过β-碳氢键活化的γ-内酯化（即通过一个羧基的定向β-碳氢键活化，然后对剩余的羧基进行γ-内酯化）。为了区分这两种可能性，作者使用庚二酸2进行了对照实验，以25%的分离产率得到δ-内酯2a（图2B），这表明用配体L1进行羧酸定向的β-碳氢键活化的可能性更大，然后用另一端的羧酸进行δ-内酯化。δ-内酯化的另一种可能性是通过δ-碳氢键活化途径，这是极不可能的，因为己二酸单甲酯对γ-内酯化没有反应性。当使用(E)-己-2-烯二酸5在γ-内酯化条件下进行反应时，观察到γ-内酯1a的NMR产率（24%）显著降低。这些结果表明一个羧基负责定向β-碳氢键活化，另一个羧基负责γ-内酯化，这种内酯化过程不太可能仅通过脱氢/分子内内酯化序列发生。

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图2. β-亚甲基碳氢键活化底物扩展。图片来源：Science

随后，作者考察了二羧酸的底物范围。如图2A所示，己二酸1a（能以1.0 g规模进行反应，分离产率：60%）、α-单取代底物（如Me 6a、Et 7a、iPr 8a、Bn 9a、tBu 10a）、α-双取代底物（12a、13a）以及α-位带有螺环结构的底物（16a-21a）都能兼容该反应，以中等至较好的产率得到所需产物，但是α-位带有NPhth取代基的底物（11）却只得到25%的苄酯，这主要是由于起始原料未完全转化。而β-位带有取代基的底物（14a和15a）则显示出高反应性和非对映选择性，其苄酯的分离产率分别为70%和76%，并且有利于trans-异构体（d.r. > 20:1）。此外，该方法还能构建稠合内酯结构，例如：苯并稠合内酯22a、cis-(23a)和trans-(24a)连接的稠合5,6-双环以及高张力的5,5-双环系体系25a，尽管25a的苄酯产率较低（20％）。另一方面，脂肪族体系（2a、26a-31a）通过β-C-H键活化进行的δ-内酯化反应仍具有挑战性（图2B），需要在β-位进行取代才能将分离产率提高到38-50%（29a-31a）。相比之下，该反应能以良好的产率合成苯并稠合内酯（32a-42a、44a）、萘并稠合内酯（43a）以及噻吩稠合内酯（45a），同时还能耐受多种取代基，例如：甲氧基（34a、35a）、氨基（36a）、烷基（37a-39a、42a）、卤素（40a、41a）和三氟甲基（44a）。

接下来，作者尝试活化庚二酸2上更具挑战性的γ-亚甲基碳氢键以进行γ-内酯化反应。为此，作者探索了其它类型的喹啉-吡啶酮配体，发现配体L2能以62%的分离产率得到所需的γ-内酯2b，特别是庚二酸2还能以1.0 g规模进行反应，分离产率为63%。同时，从氢氘交换和一系列对照实验中获得了支持γ-碳氢键活化过程的证据。如图3A所示，α-单取代底物（如Me 46b、Et 26b、iPr 27b、Bn 47b、tBu 48b）、α-双取代底物（28b、50b）以及α-位环丁基取代的底物（49b）都能实现这一转化，以中等至优异的产率得到所需产物。此外，β-取代的底物也能兼容该反应，以2:1的比率得到trans-非对映异构体30b和31b以及可分离的次要产物δ-内酯30a和31a。有趣的是，α-苄基琥珀酸仅在配体L2的作用下得到产物51b，这表明其内酯化可能是γ-碳氢键活化途径。苯并稠合的γ-内酯（32b-44b）也能以40-75%的总产率得到，并且以γ-位产物为主（γ:β > 8:1）。需要指出的是，从相同底物出发还能合成一系列γ-内酯（2b、26b-28b、30b-44b）和δ-内酯（2a、26a-28a、30a-44a），这表明通过配体控制可切换位点选择性，从而实现羧酸导向β-亚甲基和γ-亚甲基碳氢键内酯化（图3B）。另外，对三种内酯化反应条件稍加修改后，MnO2可以替代Ag2CO3作为氧化剂（图3C）。

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图3. γ-亚甲基碳氢键活化底物范围。图片来源：Science

最后，作者完成了两个天然产物的全合成，以证明二羧酸碳氢键内酯化的合成应用潜力（图4）。具体而言，从2-氧代环戊烷-1-甲酸乙酯54出发，经甲基化、Wittig反应、m-CPBA环氧化和异构化得到烯丙醇58，后者经Johnson-Claisen重排、烯烃异构化得到环戊烯59，接着在催化量PtO2和H2气氛下进行还原，以定量产率得到非对映异构体混合物60。随后，60在碱性溶液下进行酯水解，以定量产率得到二羧酸61，后者经γ-内酯化以31％的产率得到所需内酯63，最后经光催化脱羧羟基化以39%的产率得到外消旋天然产物myrotheciumone A 64（总共9步，图4A），该天然产物是从真菌Ajuga decumbens中分离出的双环细胞毒性内酯。类似地，从二羧酸32出发，经γ-碳氢键内酯化、羧酸还原和酯化三步便可获得天然产物Pedicellosine 65，后者是从龙胆叶中分离出来的一种苯酞。