HATU的结构你真的知道吗？脲盐型还是胍盐型？缩合机理是怎样的？

HATU是羧酸酰胺化反应中最常用的缩合剂之一，相对于其他类似缩合剂（如，HBTU）反应速度更快，不易消旋。利用HATU进行酰胺化反应，条件温和，产率高，很多大位阻的缩合剂也能反应，广泛应用于合成各种医药中间体。 但是HATU的结构是什么？这难道还有什么疑问吗？当然是下方的结构。HATU正是 O -(7-Azabenzotriazol-1-yl)- N,N,N',N' -tetramethyluronium hexafluorophosphate的缩写。

但是SciFinder搜索的结果却是，另外一个结构，胍盐。

HATU最早由Louis A. Carpino在1993年首先制备，并用于酸胺缩合反应【1-Hydroxy-7-azabenzotriazole. An efficient peptide coupling additive； J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 4397–4398】。最初确定结构就是上图中脲盐的结构。但是后来他们通过XRD谱鉴定却是下图的胍盐型的结构。而且胍盐型结构是热力学更稳定的结构。

2002年， Louis A. Carpino等人对这一问题进行了系统性研究，利用原始的三乙胺条件进行制备则得到主要是胍盐型HATU，后来改用KOAt盐制备则主要得到脲盐型HATU。在制备HATU的过程中，缩短反应时间和快速后处理可以主要得到脲盐型的HATU，KOAt和TCFH在DCM/H2O(15:1)溶液搅拌5到10分钟，后处理得到脲盐型HATU的产率达到78.9%。分别得到两种类型的HATU后，通过一些缩合反应验证，发现脲盐型HATU的反应活性明显优于胍盐型HATU，但是脲盐型HATU在叔胺存在下可以异构化为胍盐型HATU。【 Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 441-444】。因此市售的HATU，如果是利用优化工艺生产，则得到是脲盐型的HATU，况且脲盐型的活性更高。

HATU作为缩合剂进行酰胺化的机理如下：

首先羧酸和有机碱反应得到羧基负离子，进攻HATU，加成-消除生成成不稳定的O-酰基(四甲基)异脲盐中间体。OAt负离子迅速攻击异脲盐，得到HOAt活性酯和四甲基脲。胺和HOAt活性酯再进行一次 加成-消除得到酰胺和HOAt。HATU高偶联效率和快速反应速率的原因是吡啶氮原子引起的邻基效应，吡啶氮原子通过氢键七元环状过渡态稳定进入的胺。

对于胍盐型HATU机理如下：

【Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 140−177】

HATU用于酰胺化反应，有时会产生一些副产物，小编之前专门介绍过【 HATU作为缩合剂的酰胺化反应中的副产物 】，有一些方法可以解决。另外对于含有α位手性碳的羧酸进行缩合时，可以在反应体系中加入HOAt来抑制消旋。小编水平有限，文章中有什么不妥的地方，欢迎小伙伴们指出，大家共同学习交流。

参考资料

1、 J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 4397–4398。

2、 Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 441-444。

3、 Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 140−177。

4、WO2002094822 A1 。

5、 Synthesis 1984，572-574。