药物代谢动力学技术在药物设计和开发中的应用

药物代谢动力学技术在药物设计和开发中的应用》共分为四大部分三十四章。第一部分综述了ADME（吸收、分布、代谢和排泄）的相关概念和一些前沿的话题，包括药物发现和开发过程中的ADME和转运体研究，具有活性或毒性的代谢物建模与仿真，以及生物药和个体化药物的研发。第二部分介绍ADME的体系和研究方法，包括ADME筛选技术，渗透性和转运体实验，特殊屏障的分布实验如血脑屏障（BBB）或胎盘屏障，细胞色素P450酶的抑制、诱导和酶表型鉴定，用于代谢和转运体研究的动物模型，以及胆汁采集。第三部分对分析技术进行了探讨，包括用于定量和代谢物鉴定与表征的液相色谱串联质谱技术（LC MS），加速器质谱法（AMS）和放射性分析，磁共振（NMR），超临界流体色谱法（SFC）和其他的分离技术，质谱成像，定量全身放射自显影（QWBA）组织分布技术。第四部分介绍了ADME研究中的一些不断发展的新技术，如干细胞、转基因动物模型和siRNA等。

目录 
译者的话 
原著序 
原著前言 
A 部分吸收、分布、代谢、排泄、概述及前沿论题 
1 监管条件下的药物处置研究及包含代谢产物安全性评价（MIST）的新药注册申报（NDA） 3 
1.1 引言 3 
1.2 非临床概述 5 
1.3 PK 5 
1.4 吸收 5 
1.5 分布 6 
1.5.1 血浆蛋白结合 6 
1.5.2 组织分布 7 
1.5.3 乳汁和胎盘分布研究 8 
1.6 代谢 8 
1.6.1 体外代谢研究 9 
1.6.2 药物药物相互作用研究 10 
1.6.3 体内代谢研究 12 
1.7 排泄 14 
1.8 代谢信息对药品说明书的影响 14 
1.9 总结 14 
2 探寻ADME最佳性质用于临床候选药物和新药临床研究申请（IND）数据包 16 
2.1 简介 16 
2.2 NCE和临床研究申请（IND）数据包 17 
2.3 ADME性质优化 18 
2.3.1 吸收 20 
2.3.2 代谢 22 
2.3.3 PK 24 
2.4 中枢神经系统药物的ADME优化 26 
2.5 总结 27 
3 药物转运体在药物相互作用和药物处置中的作用 29 
3.1 引言 29 
3.2 ABC转运体 31 
3.2.1 Pgp（MDR1，ABCB1） 31 
3.2.2 乳腺癌耐药蛋白BCRP（ABCG2） 32 
3.2.3 多药耐药相关蛋白2 MRP2（ABCC2） 33 
3.3 SLC转运体 35 
3.3.1 OCT1（SLC22A1）和OCT2（SLC22A2） 35 
3.3.2 MATE1（SLC47A1）和MATE2K（SLC47A 2） 37 
3.3.3 OAT1（SLC22A6）和OAT3（SLC22A8） 38 
3.3.4 OATP1B1（SLCO1B ，SLC21A6），OATP1B3（SLCO1B3，SLC21A8）和OATP2B1（SLCO2B1，SLC21A9） 40 
3.4 用于药物开发的体外试验 43 
3.4.1 评估候选药物抑制作用时的注意事项 43 
3.4.2 评估候选药物作为底物时的注意事项 43 
3.4.3 实验体系 44 
3.5 总结和展望 51 
4 药物代谢产物的药理和毒理活性 53 
4.1 前言 53 
4.2 潜在活性代谢产物评估 54 
4.2.1 药物发现阶段活性代谢物的检测 56 
4.2.2 代谢物混合物的生物活性评价方法 57 
4.2.3 代谢产物生成的方法 57 
4.3 代谢产物潜在毒性的评估 58 
4.3.1 研究反应性代谢产物生成的方法 60 
4.3.2 反应性代谢产物研究：体外 60 
4.3.3 反应性代谢产物研究：体内 60 
4.3.4 反应性代谢产物的数据解读 61 
4.3.5 代谢产物对脱靶毒性的贡献 61 
4.4 药物代谢产物的安全性测试 62 
4.5 总结 63 
5 在药物研发中改善生物药的药学特性：独特的挑战和解决方案 64 
5.1 介绍 64 
5.2 药代动力学 65 
5.3 代谢与处置 68 
5.4 免疫原性 70 
5.5 毒性及其临床前评估 72 
5.6 可比性 73 
5.7 结语 74 
6 临床剂量预测：应用药代动力学/药效学建模和仿真的方法 75 
6.1 介绍 75 
6.2 药代动力学和药效学中生物标志物的应用 77 
6.2.1 药代动力学 77 
6.2.2 药效学 77 
6.2.3 生物标志物 78 
6.3 基于模型的临床药物开发 80 
6.3.1 建模 80 
6.3.2 仿真 81 
6.3.3 群体建模 82 
6.3.4 定量药理学 82 
6.4 首次人体试验剂量 83 
6.4.1 作为开发工具的药物分类系统 83 
6.4.2 种属间异速放大 85 
6.4.3 动物种属、血浆蛋白结合和体内体外相关性 86 
6.5 实例 87 
6.5.1 首次人体试验剂量 87 
6.5.2 儿科用药剂量 88 
6.6 讨论和结语 90 
7 药物基因组学和个体化用药 92 
7.1 背景 92 
7.2 药物治疗的个体差异 92 
7.3 我们都是人类变异体 93 
7.4 在药物治疗中个体差异的根源 94 
7.5 药物靶点的基因多态性 95 
7.6 细胞色素P450酶的遗传多态性 96 
7.7 其他药物代谢酶的遗传多态性 98 
7.8 转运体的遗传多态性 100 
7.9 药物基因组学和药物安全性 100 
7.10 华法林的药物基因组学：个体化用药举例 102 
7.11 个体化药物治疗能够实现吗?104 
7.12 结论 104 
8 药物代谢与药代动力学在中国药物发现与开发中的应用综述 106 
8.1 引言 106 
8.2 新药研发中的PK-PD转化研究 106 
8.3 药物发现与早期开发中的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADME/T）研究 107 
8.4 新药研发中的药物转运体 109 
8.5 为新药研发服务的DMPK研究 110 
8.5.1 中国药代动力学研究技术指导原则 110 
8.5.2 新分子实体（NME）药物研究 112 
8.5.3 药代动力学计算程序 115 
8.6 生物技术产品的药代动力学研究 116 
8.7 中药的药代动力学研究 117 
8.7.1 中药药代动力学研究中的挑战 117 
8.7.2 药动学标志物的新概念 119 
8.7.3 中草药制剂非靶标成分的鉴定 121 
8.8 纳米材料的药代动力学和生物利用度 122 
8.8.1 纳米药物的研发 122 
8.8.2 工程纳米材料的生物药剂学和治疗潜力 123 
8.8.3 生物分布和生物降解 123 
8.8.4 多柔比星聚乙二醇磷脂酰乙醇胺（PEG-PE）纳米颗粒 124 
8.8.5 胶束包封的前列地尔（M-Alp）124 
8.8.6 紫杉醇磁性脂质体 125 
B部分 ADME体系和研究方法 
9 在药物开发中实现全面的ADMET工具的技术挑战和最新进展 129 
9.1 简介 129 
9.2 吸收（“A”）是药物进入体内面临的第一道生理屏障 131 
9.2.1 溶解度和溶出度 131 
9.2.2 消化道渗透和转运 134 
9.3 代谢（“A”）常常在药物分布之前考虑“首过消除”效应 138 
9.3.1 肝代谢 138 
9.3.2 CYPs和药物代谢 139 
9.4 分布（“D”）对于校正PK数据至关重要 142 
9.4.1 血液/血浆结合影响药物分布 142 
9.4.2 血浆稳定性 143 
9.4.3 PPB 144 
9.4.4 全血/血浆分布 145 
9.5 代谢（“E”）药物的排泄不能被忽略 146 
9.6 代谢转运体相关的安全问题 147 
9.7 可逆性CYP抑制 147 
9.7.1 体外CYP抑制 148 
9.7.2 人肝微粒体（HLM）+通过LC-MS定量的原型探针底物 148 
9.7.3 实施战略 150 
9.8 基于机制（时间依赖）的CYP抑制 150 
9.8.1 CYP3A TDI的特征 151 
9.8.2 CYP3A TDI体外筛选实验 151 
9.8.3 失活速率（kobs）152 
9.8.4 IC50变换 153 
9.8.5 实施策略 153 
9.9 CYP诱导 154 
9.10 活性代谢物 155 
9.10.1 体外定性分析 156 
9.10.2 定量分析 156 
9.11 结论及展望 157 
10 药物研发中的渗透性及转运体模型 158 
10.1 引言 158 
10.2 渗透性模型 159 
10.2.1 PAMPA 159 
10.2.2 细胞模型（Caco-2细胞）159 
10.2.3 P糖蛋白（Pgp）模型 160 
10.3 转运体模型 161 
10.3.1 完整的细胞 162 
10.3.2 转染的细胞 162 
10.3.3 爪蟾卵母细胞 162 
10.3.4 膜囊泡 163 
10.3.5 转基因动物模型 164 
10.4 整合式渗透性转运体筛选策略 164 
11 药物发现过程中血脑屏障（BBB）通透性的评估方法 166 
11.1 引言 166 
11.2 评估血脑屏障通透性的常用方法 167 
11.3 脑内游离药物浓度的测定方法 168 
11.3.1 体内脑PK与体外脑匀浆结合的联合研究 168 
11.3.2 脑脊液（CSF）药物浓度替代脑内游离药物浓度的应用 169 
11.4 血脑屏障渗透性的研究方法 170 
11.4.1 原位脑灌注实验 170 
11.4.2 高通量PAMPA-BBB方法 171 
11.4.3 亲脂性（LogD7.4）171 
11.5 Pgp外排转运的研究方法 171 
11.6 结论 172 
12 药物发现和开发阶段的蛋白结合测定技术 173 
12.1 前言 173 
12.2 概述 174 
12.3 平衡透析法 176 
12.4 超速离心法 177 
12.5 超滤法 178 
12.6 微透析 178 
12.7 光谱学方法 179 
12.8 色谱法 180 
12.9 结论 180 
13 反应表型鉴定 184 
13.1 简介 184 
13.2 初步研究 185 
13.2.1 清除机制 185 
13.2.2 选择合适的体外研究体系 186 
13.2.3 底物浓度 186 
13.2.4 孵育时间和蛋白浓度的影响 187 
13.2.5 动力学常数Km和Vmax的测定 187 
13.2.6 分析方法的发展 188 
13.3 CYP酶反应表型鉴定 189 
13.3.1 特异性化学抑制剂 189 
13.3.2 抑制CYP酶抗体 191 
13.3.3 CYP重组酶 192 
13.3.4 CYP酶反应表型的相关性分析 194 
13.3.5 CYP酶反应表型鉴定在药物发现与发展过程中的应用 195 
13.4 非P450酶反应表型鉴定 195 
13.4.1 FMOs 195 
13.4.2 MAOs 197 
13.4.3 AO 197 
13.5 UGT酶共轭反应表型鉴定 198 
13.5.1 UGT酶反应表型鉴定的初步讨论 198 
13.5.2 UGT酶反应表型鉴定的实验方法 199 
13.5.3 化学抑制剂在UGT中的应用 200 
13.5.4 UGT酶反应表型鉴定的相关性分析 201 
13.6 其他结合反应的反应表型鉴定 202 
13.7 反应表型鉴定的整合和DDI效应的预测 202 
13.8 结论 203 
14 快速可靠的CYP酶抑制实验 205 
14.1 引言 205 
14.2 在药物发现和开发阶段的CYP酶抑制实验 207 
14.3 使用单个底物进行HLM可逆CYP酶抑制实验 209 
14.3.1 底物和特异性