苯环的生物等排取代物的设计和应用

chem药物研发2022-04-234.4W+

芳香环在生物活性分子中普遍存在，其中苯环最为普遍，约占市售小分子药物的45%。苯环的出现频率是其等排体（但不一定是生物等排）吡啶环（排名第二）的10倍。苯环如此受欢迎是有其原因的，包括 (1)可以与靶点发生多种多样的相互作用； (2) 苯环作为骨架结构，不会出现像sp3碳原子那样的立体异构，它可以使取代基沿着确定的方向延伸； (3) 苯环及其取代基之间相互依赖的电子效应，可以促进药物-靶标相互作用、理化参数或吸收、分布、代谢和消除 (ADME) 曲线的更精确优化；(4)合成方面，苯环的引入更加方便，并且后续的构效关系研究也更加容易展开。

苯环的生物等排取代物的设计和应用第1张

苯环的等排体

自苯甲酸和苯的最初分离以来近200年的研究，苯环的合成以及精确修饰方法得到了极大的提升。该领域的合成创新受到芳香亲电和亲核取代反应、Suzuki-Miyaura 和其他交叉偶联过程以及当代 C-H 活化方法的发展的推动。此外，药物设计概念如Topliss 树范式和定量构效关系 (QSAR) 分析为取代基电子效应和物理化学参数（如亲脂性和分子形状）与生物活性的相关性提供了系统基础，进一步促进了苯环的运用。所有这些因素都促成了苯环在药物设计和发现中的广泛利用，导致筛选集合通常以含有这些环的优势化合物为主。然而此类化合物常常具有较差的药物特性，这一问题在一些早期研究中被 Lipinksi 认识到，并促使“五”规则 (Ro5) 范式发展的。Ro5促进了对当代药物化学广泛的、实践的内省批判，这些实践是21世纪第一个十年发表的一系列文章的主题。这些观察促成了一种思想流派，该学派将注意力集中在药物设计中对物理特性的更公开考虑上，同时强调了在先导优化活动中不加区别地利用苯环作为不良设计实践的一个因素。平面的不良可开发性前景对 GVK BIO 数据库的详细分析以及对葛兰素史克 (GSK) 管线中化合物命运的更集中研究，都强调了过度依赖使用不饱和环的分子。GSK 分析系统地评估了包含一系列环系统的化合物的可展性属性，确定苯环是化合物磨损的最有问题的因素，并建议可展性的环偏好为杂脂族 > 碳脂族 >杂芳族 > 碳芳族。这些观察结果已编入dex (PFI)，它被定义为在 pH = 7.4 下测得的化合物的色谱 LogD 总和（chrom. LogDpH7.4) 和芳环的数量（Ar 的数量），如方程式中所示。该方程式已被证明与一系列可改进的性质相关，包括水溶性、与人血清的结合白蛋白 (HSA)、膜通透性、细胞色素 P450 (CYP450) 抑制、人肝微粒体 (HLM) 的内在清除、与人乙醚相关基因 (hERG) 心脏钾通道的结合和一系列范围内的混乱的生化和表型分析。

在这种背景下，药物化学界付出了大量努力来探索苯环的生物等排替代物的设计，以提供有利的特性。苯环可以作为补充结合位点的药效元素或作为支架或间隔物，在其上显示与目标识别有关的取代基和功能。一个多世纪前对等排体的原始描述集中在形状模仿上，而最早成功的苯环生物等排体研究发表于1930年代，并探索了与引入噻吩环作为抗体识别的末端元件相关的相对保守的变化。在当代用法中，生物等排论描述了表达相似生物学特性的结构基序，但没有基本规定它们呈现相似的形状和大小或表达接近的物理化学属性，正如对共享等排关系的功能所预期的那样。放宽对精确甚至紧密结构模拟的要求为药物设计提供了更广泛的调色板，包括针对特定情况优化分子隐喻的灵活性。苯环生物电子等排体的设计通常与该领域同时发展，从作为保守模拟物的吖嗪和唑的部署发展到最近应用中发现的更复杂的结构。这些设计通常提供改进的物理化学和可开发性特性，可用于识别与祖分子相比具有增强特征的化合物。然而，将苯环的等排体转化为成功的生物等排应用将非常依赖于所检查的背景。

苯环可用于与药物靶点结合的相互作用库是广泛的，包括面对面 π–π 堆积、边到面 π–π 堆积、π-酰胺堆积、堆积到 π–Asp/Glu -Arg 盐桥，π 到酰胺 N-H，π到 O-H，π 到 S-H，π 到铵，与甲硫氨酸的硫化物结合，C-H 氢键供体和范德华相互作用。许多这些相互作用可能被认为是苯环独有的，并限制了潜在模拟物的范围。然而，Merck、Amgen 和 Binding DB 的化合物活性数据库的匹配分子对 (MMP) 分析评估了总共 14830 对仅通过用饱和同系物环己烷替换末端苯环而区分的化合物，提供了有趣的见解。该分析评估了匹配对在广泛的生化靶标上的结合亲和力。在 36~45%的情况下，苯基和环己烷同源物的亲和力彼此相差在2 倍以内，并且在25~30%的对中，环己基变体的亲和性超过2倍，而苯基在 25-39% 的情况下，优于环己基≥2倍。这项研究的结论是苯环可以成功地被环己基环取代，同时在60-75%的时间内保持或增加效力，尽管研究的分辨率不够精确，无法清楚地评估效果。然而，对共晶结构数据的分析表明，苯基和环己基环可以与蛋白质中存在的芳族侧链类似地相互作用。

在苯环充当骨架结构的情况下，键向量变得重要，因此，用吖嗪或环己烷环取代是最保守的方法，因为它在很大程度上保留了苯环邻-、间-和对-位的拓扑性质。目前，已经开发了多种富含sp3的系统来取代单取代的苯环或总结了与对位取代的苯环相关的矢量排列。然而，邻位或间位取代苯环的有效模拟物的设计受到的关注较少，通常是因为矢量重现性差和/或合成挑战，并且这些类型的生物电子等排体通常不太发达。使用富含 sp3 的环系统作为苯基模拟物引入了手性的潜在复杂性，这将需要非对映异构体分离、对映异构体拆分或不对称合成。然而，用富含sp3的部分替换苯环已被证明会对几个重要的可开发性参数产生积极影响，包括溶解度、膜渗透性、代谢稳定性和代谢活化，所有这些都将在本视角中突出显示的示例中进行讨论。

苯环部署的一个重要方面是围绕可能与代谢活化相关的代谢修饰引起的毒理学问题的可能性。一般而言，CYP450介导的单取代苯环 (1a) 代谢涉及环氧化物中间体 1b、1d 或 1e，它们通常会迅速重排为苯酚 1f、1g 或 1h，尽管环氧化物已被证明可逆地重排为氧塞平(Scheme 1)。Oxepin 1c说明了这种重排，它衍生自环氧化物 1b，如Scheme 1 所示，其中 R =叔丁基。 Oxepin 1c 足够稳定，可以分离；然而，它在水溶液中分解得到苯酚 1f (R = t-Bu)，t1/2为13分钟，该过程被认为是由环氧化物异构体1b的质子化驱动的。在某些情况下，环氧化物中间体可以足够长的寿命以与CYP450血红素元素或蛋白质本身反应或从酶的活性位点逃逸。这将允许环氧化物与其他蛋白质或生物亲核试剂（包括 DNA）反应，导致可能干扰生物功能的共价修饰。相对稳定的oxepin衍生物1c的形成也可能促进代谢中间体从CYP450活性位点逃逸的过程，通过在它可以与蛋白质反应的位点恢复为环氧化物而起到潜在亲电试剂的作用。苯酚代谢物 1f-1h容易受到第二轮氧化代谢的影响，以生成儿茶酚1i和 1k 以及对苯二酚 1j。反过来，这些可以被氧化成诸如邻醌 1l 和 1n 和对醌 1m的高活性物质，呈现硬和软亲电中心，能够与生物亲核试剂反应，可以扩展到影响交联（Scheme 1）。

苯环的生物等排取代物的设计和应用第2张

Scheme 1. CYP450介导的取代苯基环代谢的中间体和产物(化合物呈红色，是潜在的反应性代谢物，可与亲核试剂共价反应)

此外，二取代苯环可以进行代谢活化以产生包括亚氨基醌和醌甲基化物在内的活性代谢物（见下文）。用富含sp3的部分替换苯环可以避免环氧化物的形成，因为通常认为烷基 C-H 键被氧化代谢的自由基反弹机制氧化，该机制总结在Scheme 2中。从烷烃2a产生碳基自由基 2b，该自由基与 Fe-OH 中间体快速反应以完成羟基化过程，得到2c。然而，这种机制确实需要仔细考虑化合物设计，因为靠近自由基中间体的应变环系统的存在，例如环丙烷，它可以篡夺羟基化过程并产生化学活性物质。

苯环的生物等排取代物的设计和应用第3张

Scheme 2. CYP450 酶对烃进行羟基化的自由基回弹机制，如环己烷氧化成环己醇所示

在考虑生物等排置换的具有苯环的先导分子的迭代优化中，一个重要的考虑因素是了解苯环是导致问题出现的直接还是间接原因，亦或仅是一个次要因素。因此，当必须同时适应苯环在药物-靶标相互作用中的作用时，必须谨慎选择合适的生物电子等排体。在许多情况下，成功的生物等排置换可能需要对分子进行额外的结构修改，以补偿与引入特定生物等排元件相关的任何不利影响，尤其是在取代载体已被改变的情况下。已证明受苯环生物等排置换影响的整套可开发性参数见表 1。这些参数范围从调节内在物理特性到影响分子的 ADME 和毒性 (ADMET) 曲线。

苯环的生物等排取代物的设计和应用第4张

后续，将重点关注苯环的生物等排取代物的设计和应用，以针对表1中汇编的许多问题或问题开发实用的解决方案。苯环的生物等排置换可能是生成可专利化合物的有用方法。然而，药物设计的这一方面在很大程度上是本文及后续讨论的外围内容，后续讨论将侧重于捕捉提供特定可开发性优势的变化。讨论的分类围绕苯环的取代模式进行组织，作为通常部署在分子外围（末端苯环）的单取代系统或作为双取代或更高取代的系统，包括 (1) 区域异构体的替代对位、间位或邻位取代的苯环，(2) 联苯系统的替代物，以及 (3) 稠合苯环系统的分子隐喻，如图 1 所示。

苯环的生物等排取代物的设计和应用第5张