一氧化碳（CO）与NO和H2S一样，作为气体信使分子之一，具有广泛的药理活性。目前，CO气体已被用于多项临床研究。但以气体CO作为药物使用存在诸多固有缺陷，如CO剂量和释放不可控，缺乏靶向性等。前药策略是解决这些问题一个十分有效的策略。然而，CO前药的研发是一项极具挑战的课题。CO作为一个惰性气体分子，没有可供衍生化的基团。因此，CO的释放通常涉及到C-C键的断裂，这是任何酶催化反应都难以实现的。
光敏CO前药很好的解决了这一瓶颈问题，因为处于激发态的C-C键的键能将被极大的弱化，从而可以在生理条件下断裂并释放CO。然而，光敏CO前药需要外部光源激活的固有缺陷极大的限制了这一类CO前药的体内应用，尽管已报道有一些近红外光激活的有机CO前药，但是近红外光的光子通常能量较低，体内激活CO释放的效率将受到限制，这也是其他光敏前药所面临的瓶颈问题。
为了解决这一固有缺陷，近日，苏州大学季兴跃教授和柯亨特副教授合作，提出了一种全新的“化学能激活前药”的策略（图1）。该策略的原理如图1所示，光敏CO前药通过化学能而非光照激活而释放CO，从而完美解决光敏CO前药依赖外部光源激活的固有缺陷。具体来说，肿瘤部位高水平的H2O2与草酸酯反应，生成一个高能中间体1,2-二噁烷-3,4-二酮，后者将能量转移给光敏CO前药，从而激活光敏CO前药而释放CO。
图1. 化学能激活光敏前药原理图
根据这一策略，作者筛选了不同的草酸酯和光敏CO前药的组合，发现草酸酯聚合物OEP和3-羟基黄酮类光敏CO前药制备的纳米粒FL1/OEP-NPs能够特异性的响应H2O2释放CO，通过分离释放CO后的副产物以及对照实验等，确定了FL1/OEP-NPs化学能释放CO的机理。在进一步对光敏CO前药进行优化筛选后，得到的FL3/OEP-NPs释放CO的能力比FL1/OEO-NPs提高了约4倍（1mM的H2O2能激活约0.6个当量CO的释放）。
图2. a）草酸酯聚合物OEP和光敏CO前药的化学结构式；b）H2O2激活不同光敏CO前药制备的纳米粒释放CO的效率；c）3-羟基黄酮类光敏CO前药衍生物的化学结构式；d）H2O2激活不同黄酮类衍生物光敏CO前药纳米粒释放CO的效率。
在后续的生物实验中，作者使用CO荧光探针，在体内外证明了FL3/OEP-NPs特异性靶向肿瘤递送CO的能力，并且在2 mg•kg-1的剂量下，显著的抑制小鼠4T1原位肿瘤的生长，而相应的对照组未观测到明显的抑瘤效应（图3）。这些结果有力的证明了FL3/OEP-NPs通过化学能激活释放的机理，实现了CO靶向肿瘤的有效递送。
图3. a）FL3/OEP-NPs响应4T1细胞中内源性H2O2释放CO的成像实验，b）FL3/OEP-NPs在肿瘤释放CO的成像实验；c-d）FL3/OEP-NPs体内抑瘤实验结果。
可以预见，这种“化学能激活前药”的策略，也有潜力运用到其他小分子光降解药物的靶向递送中去。这一成果发表于Angewandte Chemie International Edition 上
还木有评论哦，快来抢沙发吧~