基于β₂受体的高选择性抗哮喘药物的发现

哮喘是呼吸系统比较常见的慢性炎症性疾病，且愈来愈威胁人类的健康，全球疾病负担研究机构发现2017年全球有哮喘患者2.72亿。在中国哮喘的患病率比较高，20岁以上哮喘患者达到4570万，其患病率为4.2%，已然成为重要的公共卫生问题。

β受体是G蛋白偶联受体家族成员之一，有β1、β2和β3三种亚型，β2受体在气管平滑肌中有广泛的分布，对气管平滑肌的收缩和舒张起到重要的调节作用。β2受体是重要的药物靶点，β2受体激动剂对于哮喘的治疗发挥着非常重要的作用，β2受体激动剂通过激活β2受体，与Gs蛋白偶联，活化腺苷酸环化酶（AC），进而增加胞内cAMP含量，经过系列级联反应引起气管平滑肌的舒张。β2受体激动剂存在心率加快、心悸等心脏系统不良反应。因此，研究开发安全、有效和不良反应低的β2受体激动剂用于哮喘的治疗，引起了人们的广泛关注。

近日，沈阳药科大学程卯生教授团队在β2受体激动剂研究领域取得重要进展，课题组在β2受体三维结构及其传统激动剂结构研究基础上，发现一类含有2-氨基-2-苯基乙醇全新骨架结构的β2受体激动剂，筛选上千个衍生物，得到一批高活性和高选择性的β2受体激动剂，在高表达β2受体的HEK293细胞上完成β2受体激动活性和选择性的测试，最终获得候选化合物1a具有良好的β2受体激动活性，β2 EC50值为60.92 nM，并且具有极高的选择性β1 EC50/β2 EC50> 1641，是高选择性的β2受体激动剂。

随后的离体气管条舒张实验，1a表现出和异丙肾上腺素相当的松弛效果；Konzett and Rössler实验中，1a可非常显著地抑制Ach所引起的气道收缩；在1a对致敏大鼠肺组织过敏反应的抑制作用和豚鼠平滑肌细胞内Ca2+水平的影响的实验中，1a可以抑制过敏介质的释放和降低胞内Ca2+水平，加入β受体阻断剂Propranolol，这两种效果消失，说明1a是通过β2受体发挥作用；药代动力学研究表明1a具有良好的口服生物利用度，毒理实验证明1a具有低的生物毒性。

综上所述，作者发现了非经典的2-氨基-2-苯基乙醇类β2受体激动剂，完成了相关构效关系研究，获得了具有活性好、选择性高、口服生物利用度高和生物毒性低的候选化合物1a，川丁特罗（1a）在国内已经完成临床研究，进入注册申请阶段，对我国在β2受体激动剂的创新研究具有重要意义。

J. Med. Chem., 2022, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c02006