BIBOP骨架配体助你攻克大位阻Suzuki偶联

上周我们为大家介绍了一类包含手性磷中心的配体，这类配体具有双二氢苯并氧磷杂环戊烷（BIBOP）结构，由彼时任职美国勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司的汤文军教授设计。研究发现，BIBOP（L8）形成的Rh催化剂Rh[(L8)(nbd)]BF₄能以优异的立体选择性完成α-乙酰氨基丙烯酸（酯）、α-芳香烯酰胺、亚甲基丁二酸酯等一系列不饱和化合物碳-碳双键的不对称氢化。而苯环邻位R取代基为OMe的MeO-BIBOP（L9）供电子能力更强，相应的Rh催化剂稳健性更好，催化剂负载量可低至0.0006 mol%。

具有双二氢苯并氧磷杂环戊烷结构的配体（图片来源：参考资料[2]）

2011年，汤文军教授加入中科院上海有机化学研究所继续开展独立研究工作，BIBOP类手性双齿膦配体在不对称催化氢化反应中的应用又得到了进一步发掘。两年后，他领导的团队又报道了一种苯环邻位R取代基为9-蒽基结构的WingPhos，该配体的基本设计思路与此前发展的BINAP、DuPhos类配体的改进策略大体相同，即通过增加特定位点取代基的空间位阻来提高其手性诱导能力，如由BINAP衍生的Tol-BINAP、Xyl-BINAP，DuPhos衍生的Et-DuPhos、ⁱPr-DuPhos。

BIBOP类手性双齿膦配体WingPhos的设计理念（图片来源：参考资料[3]）

手性膦配体与过渡金属中心配位时可形成手性口袋（chiral pocket），底物的给定位点同样与之配位，并在手性口袋的作用下经相应的过渡态参与反应。由于BINAP、DuPhos改动的位点大多距离底物较远，大位阻取代基掩蔽的空间环境有限，相应催化体系对不同底物的适用性自然也无法得到大幅度改善。而WingPhos的两个9-蒽基取代基直接伸向配位的底物，两者可更好地相互作用，手性诱导能力因而更加出色。

作者将WingPhos与[Rh(nbd)₂]BF₄（nbd = 3,5-降冰片二烯）结合作为催化剂，考察E构型β-芳香烯酰胺参与不对称氢化的反应情况，无论是环状还是非环状的底物均能以优异的对映选择性得到相应的手性胺产物。相比之下，使用其他手性双齿膦配体的反应效果则逊色很多。以β-芳香烯酰胺3a为例，BINAP作为配体基本上只能得到外消旋的混合产物，早年发展的BIBOP的手性诱导能力也不尽如人意。

不同配体参与Rh催化E构型β-芳香烯酰胺不对称氢化的反应情况（图片来源：参考资料[3]）

E构型β-芳香烯酰胺底物适用范围的考察（图片来源：参考资料[1]）

另外，WingPhos还可用于芳香硼氧六环对芳香酮类化合物的不对称亲核加成，此时使用[Rh(C₂H₄)Cl]₂作为Rh催化前体，CsF用作碱，并加入MgBr₂作为添加剂，绝大多数情况下能以优异的产率和对映选择性得到相应的手性二芳基烷基甲醇产物。该反应具有良好的官能团兼容性，底物中芳香环的电子特性对反应结果没有明显的影响，但空间位阻较大会导致产物的收率下降。

WingPhos作为配体参与Rh催化芳香硼氧六环对芳香酮类化合物的不对称亲核加成（图片来源：参考资料[1]）

聊完了具有二氢苯并氧磷杂环戊烷（DHBOP）结构的手性双齿膦配体，我们再来看看相应的单齿配体。其实，汤文军教授在勃林格殷格翰公司工作期间便报道了这类结构——BI-DIME（1d）。1d具有联苯基碳骨架，其灵感来源于美国麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology）Stephen L. Buchwald教授设计的双烷基联芳基膦配体。后者的两组富电子烷基取代基能提高磷原子中心的电子密度，加之一般为空间位阻较大的Cy、^tBu，无论对氧化加成还是还原消除过程都能起到有效的促进作用。相比常见的苯基，联苯基则可增大膦配体本身的尺寸，防止其在空气中氧化，对加速还原消除也有一定的帮助。典型的结构如SPhos、XPhos在不同类型卤代芳香烃与芳香硼酸的Suzuki-Miyaura偶联反应中得到了切实的应用，活性低、位阻大的底物也能顺利参与反应。

各种不同结构的双烷基联芳基膦配体（图片来源：参考资料[5]）

双烷基联芳基膦配体不同位点取代基对Suzuki-Miyaura偶联反应的影响（图片来源：参考资料[5]）

汤文军教授认为，假使将DHBOP与联苯基骨架结合，借助前者的五元环刚性结构限制磷原子取代基的自由旋转，便可更好地固定其参与催化时的构象，促进目标产物形成的同时抑制其他副反应途径发生。

2010年，他首先利用外消旋的BI-DIME（1d）高效完成了一系列大位阻芳香硼酸（酯）与卤代芳香烃的Suzuki-Miyaura偶联，其中不乏两种反应物的芳基均为邻位双取代的情况，活性低的氯代芳香烃、贫电子的芳香硼酸（酯）也能顺利参与反应。1d联苯基中低位苯环（lower ring）的2、5位分别取代OMe，这样设计的目的在于两个位点修饰取代基后可防止其催化过程中参与环金属化，避免催化剂失活；另外，具有给电子特性的OMe可提高联苯基碳骨架的电子密度，其氧原子的孤对电子又能与Pd金属中心相互作用，由此稳定反应中产生的钯活性中间体。

具有二氢苯并氧磷杂环戊烷结构的单齿膦配体BI-DIME（图片来源：参考资料[6]）

BI-DIME参与大位阻芳香硼酸（酯）与卤代芳香烃的Suzuki-Miyaura偶联（图片来源：参考资料[6]）

该配体的优势在Pd催化2,4,6-三异丙基苯硼酸与2-溴联苯的C-C键偶联中表现得尤为明显，反应能以优异的产率得到目标产物。相比之下，SPhos、XPhos等双烷基联芳基膦配体参与催化的效果则不够理想。而对比其他DHBOP类配体1a-1c，1d中两个OMe取代基的重要性也得以体现。

BI-DIME在Pd催化2,4,6-三异丙基苯硼酸与2-溴联苯C-C键偶联反应中的优势表现（图片来源：参考资料[6]）

第二年，他又设计了一种联芳基低位芳香环为9-蒽基的DHBOP配体——AntPhos，该配体与Bedford Pd催化前体结合，使用(Bpin)₂作为硼化来源，能高效实现其与大位阻溴代芳香烃的Miyaura硼化反应。

AntPhos参与Pd催化大位阻溴代芳香烃的Miyaura硼化反应（图片来源：参考资料[8]）

后续的研究发现，AntPhos在大位阻底物的Suzuki-Miyaura偶联中同样具有出色的表现，无论是芳香硼酸还是烷基硼酸都可参与相应的转化。配体中的9-蒽基可与Pd金属中心相互作用，能进一步提高催化剂的稳健性，因而使反应在催化剂负载量很低的情况下也能顺利进行。例如，1-氯-2-硝基苯与3,4,5-三氟苯硼酸在Pd催化剂负载量为0.005 mol%时便能以高达96%的收率得到C-C键偶联产物，反应规模甚至可扩大至吨量级。

AntPhos作为配体参与大位阻芳香硼酸的Suzuki-Miyaura偶联（图片来源：参考资料[9]）

AntPhos作为配体参与烷基硼酸的Suzuki-Miyaura偶联（图片来源：参考资料[10]）

低催化剂负载量情况下1-氯-2-硝基苯与3,4,5-三氟苯硼酸的Suzuki-Miyaura偶联（图片来源：参考资料[1]）

基于以上两种联芳基碳骨架，汤文军教授还进一步将DHBOP类的单齿膦配体衍生化，得到不同取代基修饰的结构。而假使将外消旋的配体进行手性拆分，便可得到相应的手性磷中心配体，由此设计不对称的Suzuki-Miyaura偶联过程。2012年，他使用手性的Me-BI-DIME作为配体，实现了1-溴代萘与1-萘硼酸的不对称C-C键偶联，以高达96%的ee值得到轴手性的联萘类产物。

不同结构的DHBOP类单齿膦配体（图片来源：参考资料[1]）

手性的Me-BI-DIME作为配体实现1-溴代萘与1-萘硼酸的不对称Suzuki-Miyaura偶联（图片来源：参考资料[2]）

1-溴代萘2位的苯并噁唑啉酮结构对控制反应的立体选择性具有关键的影响。密度泛函理论（DFT）计算发现，催化过程中这一结构单元可与1-萘硼酸的萘环产生π-π相互作用，因而能以特定的构象发生还原消除。O-BOP、O-Tf保护的1-溴-2-萘酚也可参与相应的转化，类似的非共价相互作用在这两类底物参与反应时同样存在。

O-BOP、O-Tf保护的1-溴-2-萘酚发生不对称的Suzuki-Miyaura偶联（图片来源：参考资料[2]）

与对应的双齿膦配体相似，BI-DIME、AntPhos等大多数DHBOP单齿膦配体室温下为固体，在空气中十分稳定，保存数年亦不会发生明显的变化，使用起来非常方便，为其推广应用创造了有利条件。目前，很多此类配体已实现商品化。有人还尝试将相应的手性结构置于碱性溶液体系中，加热至150 ℃也不会发生外消旋化。

除了Suzuki-Miyaura偶联及其不对称模式的反应，DHBOP类单齿膦配体还能在其他类型的化学转化中得到应用。例如，其手性结构可用于设计Pd催化的不对称去芳构化/环化、羰基化合物的不对称α-芳基化等。受篇幅影响，在此不作赘述，感兴趣的读者可以点击文末的“阅读原文”了解更多的内容。

参考资料

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