药物研发的过程和药物设计的意义

现代药物的研发是一个从基因到药物的研究过程，通常经历药物研究和药物开发两大阶段，需要耗费1-3年时间和2亿美元。药物研究阶段起始于新靶标的发现（Target Discovery），研究人员从基因研究开始，依靠大量实验数据获得与疾病相关的基因，进一步发现相应的蛋白，然后寻找与疾病相关的药物靶标，再对它们进行靶标验证（Target Validation）。在这个基础上，研究人员运用结构生物学手段，解析靶标的三维结构，发现和优化先导化合物（Lead Compound Identification and Optimization），获得成药性比较好的候选药物。先导化合物的发现和优化是创新药物研究成败的关键。

图1. 药物研究到开发的过程

药物开发阶段需要经历临床前研究（Preclinical Development）和临床一、二、三期研究（Clinical Trials）后才能最终上市[1]。临床前研究包括药物合成、体内活性测试、生物利用度、药动学性质以及安全性研究。临床一期研究通常需要对20-80位健康受试者进行药物耐受性和有效剂量的评估。临床二期研究需要对100-300位患者进行初步的药物安全性和疗效的评估。临床三期研究则在多个医疗中心对1000-5000位患者进行药物的有效性、安全性以及长期服用药物后的副作用的评估。完成前三期研究后，药物可以正式上市。上市后，为了进一步完善药物在人身上的应用评估，还需要投入第四期扩大性临床研究。药物开发的整个阶段一般需要耗费7-9年时间和大概10-26亿美元。

图2. 药物的临床测试阶段

下面，我们通过经典抗压药“卡托普利”的设计实例来说明药物的研发过程。卡托普利是一款治疗高血压的药物。按照药物研究的流程，第一步就是研究疾病产生的机制并确定合适的药物作用靶标。英国药理学家John Vane通过系统研究发现肾素-血管紧张素系统与高血压的形成密切相关，在比较分析了多个作用靶标之后，确认血管紧张素转化酶（ACE）为降压药物的作用靶标【2】。

图3. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统

确定了靶标之后，第二步就是要寻找能作用于ACE的先导化合物【3】。研究人员在蛇毒中发现了一种降血压物质，并将其命名为替普罗肽（Teprotide)。

图4. 蛇毒中发现了替普罗泰

与此同时，研究人员还合成了几个替普罗肽的类似肽，并发现C端的氨基酸序列为Phe-Ala-Pro时，其抑制ACE的活性很好。在这个基础之上，研究人员继续研究ACE的结构，并构建了ACE 的活性位点模型，发现了氨基酸残基为L-Pro的羧基烷烃酰基拟肽小分子类似物的抑制活性最好。科研人员对先导化合物进行了大量的结构修饰，并最终获得卡托普利这个结构简单但抑制活性高的药物，由此开发出一类全新的高血压治疗药物[4]。

图5. 卡托普利开发过程中代表性的活性化合物

图6. 优化后的结构

迄今，临床上仍有大量疾病缺乏安全有效的治疗药物。这种情况一方面源于新疾病的出现，比如自2019年至今肆虐全球的新型冠状病毒肺炎（COVID-19），另一方面源于对已知疾病缺乏对症的药物，例如癌症。因此，新药的研发非常重要。

新药的发现是一个高投入、长周期、高风险的过程，可谓步步荆棘、道阻且长。在二十世纪早期，药物的发现主要依靠疾病表型筛选，通过偶然发现和随机盲目的大规模筛选来实现。这种方法周期长、效率低。到了二十世纪末期，药物分子设计理论和技术的发展，在很大程度上改善了这一现状。药物化学家以疾病靶标和已知活性化合物的结构、性质及其相互作用等先验知识为指导，用理性设计的方法取代随机盲目的大规模筛选模式，有目的地开发新药。这种方法节省了新药创新工作中的人力物力，显著提高了新药研发的效率和速度。

参考文献